Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219

Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219

ТИПB1-B2/Iк
     /мА

МГц
Cк/Uк
пф/В
Cэ/Uэб
пф/В
Rб*Cк
псек
 tр
 нс
Uкэ/(Iк/Iб)
  В/(мА/мА)
Iко
мкА
Uкб
 В
Uкэ/R
 В/кОм
Uэб
 В
Iкм/Iкн
 мА/мА

мВт
ПерЦок
КТ201А
КТ201Б
КТ201В
КТ201Г
КТ201Д
КТ201АМ
КТ201БМ
КТ201ВМ
КТ201ГМ
КТ201ДМ
 20- 60/5
 30- 90/5
 30- 90/5
 70-210/5
 30- 90/5
 20- 60/5
 30- 90/5
 30- 90/5
 70-210/5
 30- 90/5
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
20/5
20/5
20/5
20/5
20/5
20/5
20/5
20/5
20/5
20/5
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 20
 20
 10
 10
 10
 20
 20
 10
 10
 10
 20/2
 20/2
 10/2
 10/2
 10/2
 20/2
 20/2
 10/2
 10/2
 10/2
20
20
10
10
10
20
20
10
10
10
 20/100
 20/100
 20/100
 20/100
 20/100
 30/
 30/
 30/
 30/
 30/
150
150
150
150
150
150
150
150
150
150
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
 11
 11
 11
 11
 11
 15
 15
 15
 15
 15
КТ202А
КТ202Б
КТ202В
КТ202Г
 15- 70/1
 40-160/1
 15- 70/1
 40-160/1
 5
 5
 5
 5
25/3
25/3
25/3
25/3
10/0.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 5
10/0.5
10/0.5
10/0.5
1000
1000
1000
1000
 0.5/(10/1)
 0.5/(10/1)
 0.5/(10/1)
 0.5/(10/1)
 15
 15
 30
 30
 15
 15
 30
 30
10
10
10
10
 20/
 20/
 20/
 20/
 15
 15
 15
 15
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
 12
 12
 12
 12
КТ203А
КТ203Б
КТ203В
КТ203Г
КТ203Д
КТ203АМ
КТ203БМ
КТ203ВМ
  9-   /1
 30-100/1
 30-200/1
 40-   /1
 60-200/1
  9-   /1
 30-150/1
 30-200/1
 5
 5
 5
10
10
 5
 5
 5
10/5
10/5
10/5
10/5
10/5
10/5
10/5
10/5
  — 
 1.0/(20/4)
 0.5/(20/1)
 0.5/(10/1)
0.35/(10/1)
  —
 1.0/(20/4)
 0.5/(20/1)
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 1
 60
 30
 15
 60
 15
 60
 30
 15
 60/2
 30/2
 15/2
 60/2
 15/2
 60/2
 30/2
 15/2
30
15
10
30
10
30
15
10
 10/50
 10/50
 10/50
 10/50
 10/50
 10/50
 10/50
 10/50
150
150
150
150
150
150
150
150
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
 11
 11
 11
 11
 11
 15
 15
 15
2Т205 10-40/2.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 52010/1025/1000 2.0/( 5/2)250250/3 3 20/45 40N-P-N 12
КТ206А
КТ206Б
 30- 90/5
 70-210/5
10
10
20/5
20/5
 1
 1
 20
 12
 20/3
 12/3
20
12
 20/
 20/
 15
 15
N-P-N
N-P-N
  9
  9
КТ207А
КТ207Б
КТ207В
  9-   /1
 30-150/1
 30-200/1
 5
 5
 5
10/5
10/5
10/5
 1.0/(10/1)
 1.0/(10/1)
 1.0/(10/1)
0.05
0.05
0.05
 60
 30
 15
 60
 30
 15
30
15
10
 10/50
 10/50
 10/50
 15
 15
 15
P-N-P
P-N-P
P-N-P
 14
 14
 14
КТ208А
КТ208Б
КТ208В
КТ208Г
КТ208Д
КТ208Е
КТ208Ж
КТ208И
КТ208К
КТ208Л
КТ208М
 20- 60/30
 40-120/30
 80-240/30
 20- 60/30
 40-120/30
 80-240/30
 20- 60/30
 40-120/30
 80-240/30
 20- 60/30
 40-120/30
 5
 5
 5
 5
 5
 5
 5
 5
 5
 5
 5
50/10
50/10
50/10
50/10
50/10
50/10
50/10
50/10
50/10
50/10
50/10
100/0.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 5
100/0.5
100/0.5
100/0.5
100/0.5
100/0.5
100/0.5
100/0.5
100/0.5
100/0.5
100/0.5
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
 15
 15
 15
 30
 30
 30
 45
 45
 45
 60
 60
 15/10
 15/10
 15/10
 30/10
 30/10
 30/10
 45/10
 45/10
 45/10
 60/10
 60/10
10
10
10
10
10
10
20
20
20
20
20
300/500
300/500
300/500
300/500
300/500
300/500
300/500
300/500
300/500
300/500
300/500
200
200
200
200
200
200
200
200
200
200
200
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
 18
 18
 18
 18
 18
 18
 18
 18
 18
 18
 18
КТ209А
КТ209Б
КТ209В
КТ209Г
КТ209Д
КТ209Е
КТ209Ж
КТ209И
КТ209К
КТ209Л
КТ209М
 20- 60/30
 40-120/30
 80-240/30
 20- 60/30
 40-120/30
 80-240/30
 20- 60/30
 40-120/30
 80-240/30
 20- 60/30
 40-120/30
 5
 5
 5
 5
 5
 5
 5
 5
 5
 5
 5
50/10
50/10
50/10
50/10
50/10
50/10
50/10
50/10
50/10
50/10
50/10
100/0.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 5
100/0.5
100/0.5
100/0.5
100/0.5
100/0.5
100/0.5
100/0.5
100/0.5
100/0.5
100/0.5
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
0.4/(300/60)
 15
 15
 15
 30
 30
 30
 45
 45
 45
 60
 60
 15/10
 15/10
 15/10
 30/10
 30/10
 30/10
 45/10
 45/10
 45/10
 60/10
 60/10
10
10
10
10
10
10
20
20
20
20
20
300/500
300/500
300/500
300/500
300/500
300/500
300/500
300/500
300/500
300/500
300/500
200
200
200
200
200
200
200
200
200
200
200
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
15,30
15,30
15,30
15,30
15,30
15,30
15,30
15,30
15,30
15,30
15,30
КТ210А
КТ210Б
КТ210В
 80-240/1
 80-240/1
 40-120/1
10
10
10
25/5
25/5
25/5
10/0.5
10/0.5
10/0.5
0.5/( 10/1)
0.5/( 10/1)
0.5/( 10/1)
 15
 30
 60
 15/10
 30/10
 60/10
10
10
10
 20/40
 20/40
 20/40
 25
 25
 25
P-N-P
P-N-P
P-N-P
 14
 14
 14
КТ211А1
КТ211Б1
КТ211В1
 40-120/40
 80-240/40
160-480/40
10
10
10
20/5
20/5
20/5
15/0.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 5
15/0.5
15/0.5
 10
 10
 10
 15
 15
 15
 5
 5
 5
 20/50
 20/50
 20/50
 25
 25
 25
P-N-P
P-N-P
P-N-P
 12
 12
 12
КТ214А-9
КТ214Б-9
КТ214В-9
КТ214Г-9
КТ214Д-9
КТ214Е-9
 20-   /10
 30- 90/10
 40-120/10
 40-120/10
 80-   /10
 40-   /10
 5
 5
 5
 5
 5
 5
50/10
50/10
50/10
50/10
50/10
50/10
5000
5000
5000
5000
5000
5000
0.6( 10/ )
0.6( 10/ )
0.6( 10/ )
0.6( 10/ )
0.6( 10/ )
0.6( 10/ )
  1
  1
  1
  1
  1
  1
100/10
 90/10
 80/10
 60/10
 30/10
 30/10
30
 7
 7
 7
 7
20
 50/100
 50/100
 50/100
 50/100
 50/100
 50/100
200
200
200
200
200
200
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
 16
 16
 16
 16
 16
 16
КТ215А-9
КТ215Б-9
КТ215В-9
КТ215Г-9
КТ215Д-9
КТ215Е-9
 20-   /10
 30- 90/10
 40-120/10
 40-120/10
 80-   /10
 40-   /10
 5
 5
 5
 5
 5
50/10
50/10
50/10
50/10
50/10
5000
5000
5000
5000
5000
0.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 6( 10/ )
0.6( 10/ )
0.6( 10/ )
0.6( 10/ )
0.6( 10/ )
0.6( 10/ )
  1
  1
  1
  1
  1
  1
100/10
 90/10
 80/10
 60/10
 30/10
 30/10
 5
 5
 5
 5
 5
 5
100/150
100/150
100/150
100/150
100/150
100/150
200
200
200
200
200
200
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
 16
 16
 16
 16
 16
 16
КТ216А
КТ216Б
КТ216В
  9- 50/
 30-150/
 30-200/
 5
 5
 5
  —
1  ( 20/ )
0.5( 20/ )
  1
  1
  1
 60
 30
 15
 60/
 30/
 15/
30
15
10
 10/
 10/
 10/
 75
 75
 75
P-N-P
P-N-P
P-N-P
 16
 16
 16
КТ218А-9
КТ218Б-9
КТ218В-9
КТ218Г-9
КТ218Д-9
КТ218Е-9
 20-   /
 30- 90/
 40-120/
 40-120/
 80-   /
 40-   /
 5
 5
 5
 5
 5
 5
0.6( 10/ )
0.6( 10/ )
0.6( 10/ )
0.6( 10/ )
0.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 6( 10/ )
0.6( 10/ )
  1
  1
  1
  1
  1
  1
 80/
 80/
 60/
 40/
 30/
 20/
30
 7
 7
 7
 7
20
 50/
 50/
 50/
 50/
 50/
 50/
200
200
200
200
200
200
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
 16
 16
 16
 16
 16
 16
КТ219А200-   /11020/5  1 20 20/115 30/100150

кт203а, кт203б, кт203в, 2т203а, 2т203б, 2т203в, 2т203г, 2т203д

Постоянное напряжение
коллектор — база:
* При снижении температуры от +25
до — 60С, UКБ макс
изменяется линейно.
при Т = +25…+125С2Т208А, 2Т208Б, 2Т208В, КТ208А, КТ208Б,
КТ208В
20 В
2Т208Г, 2Т208Д, 2Т208Е, КТ208Г, КТ208Д,
КТ208Е
30 В
2Т208Ж, 2Т208И, 2Т208К, КТ208Ж, КТ208И,
КТ208К
45 В
2Т208Л, 2Т208М, КТ208Л, КТ208М60 В
при Т = -60С2Т208А, 2Т208Б, 2Т208В, КТ208А, КТ208Б,
КТ208В
15 В
2Т208Г, 2Т208Д, 2Т208Е, КТ208Г, КТ208Д,
КТ208Е
25 В
2Т208Ж, 2Т208И, 2Т208К, КТ208Ж, КТ208И,
КТ208К
40 В
2Т208Л, 2Т208М, КТ208Л, КТ208М55 В
Постоянное напряжение
коллектор — эмиттер при RБЭ
<= 10 кОм:
* При снижении температуры от +25
до — 60С, UКЭ макс
изменяется линейно.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219
при Т = +25…+125С2Т208А, 2Т208Б, 2Т208В, КТ208А, КТ208Б,
КТ208В
20 В
2Т208Г, 2Т208Д, 2Т208Е, КТ208Г, КТ208Д,
КТ208Е
30 В
2Т208Ж, 2Т208И, 2Т208К, КТ208Ж, КТ208И,
КТ208К
45 В
2Т208Л, 2Т208М, КТ208Л, КТ208М60 В
при Т = -60С2Т208А, 2Т208Б, 2Т208В, КТ208А, КТ208Б,
КТ208В
15 В
2Т208Г, 2Т208Д, 2Т208Е, КТ208Г, КТ208Д,
КТ208Е
25 В
2Т208Ж, 2Т208И, 2Т208К, КТ208Ж, КТ208И,
КТ208К
40 В
2Т208Л, 2Т208М, КТ208Л, КТ208М55 В
Постоянное напряжение
эмиттер — база:
* При снижении температуры от +25
до — 60С, UЭБ макс
изменяется линейно.
при Т = +25…+125С2Т208А, 2Т208Б, 2Т208В, 2Т208Г, 2Т208Д, 2Т208Е,
2Т208Ж, 2Т208И, 2Т208К, 2Т208Л, 2Т208М, КТ208Ж,
КТ208И, КТ208К, КТ208Л, КТ208М
20 В
КТ208А, КТ208Б, КТ208В, КТ208Г, КТ208Д,
КТ208Е
10 В
при Т = -60С2Т208А, 2Т208Б, 2Т208В, 2Т208Г, 2Т208Д, 2Т208Е,
2Т208Ж, 2Т208И, 2Т208К, 2Т208Л, 2Т208М, КТ208Ж,
КТ208И, КТ208К, КТ208Л, КТ208М
15 В
КТ208А, КТ208Б, КТ208В, КТ208Г, КТ208Д,
КТ208Е
5 В
Постоянный ток
коллектора:
150 мА
Импульсный ток
коллектора при tимп. <= 0,5
мс., Q => 2:
300 мА
Постоянный ток базы
60 мА
Постоянная
рассеиваемая мощность
коллектора:
при Т = -60…+60С* при Т > +60С, PК,макс.
снижается линейно.
200 мВт
при Т = +125С50 мВт
Температура p-n
перехода
+ 150 С
Температура
окружающей среды
-60…+125С

Основные электрические параметры биполярных маломощных транзисторов КТ201

Тип
max
мА

и.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 max
мА

мВт
h31
мА
Fгр
МГц

В

пф

пф
Uкэ
нас.
В
Iкбо
мкА
Uкб
max
В
Uкэ
В
Rэб
кОм
Uэб
max
В
Пере-
ход
20
20
20
20
20
30
30
30
30
30
100
100
100
100
100
150
150
150
150
150
150
150
150
150
150
20-60
30-90
30-90
70-210
30-90
20-60
30-90
30-90
70-210
30-90
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
20
20
20
20
20
20
20
20
20
20
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
20
20
10
10
10
20
20
10
10
10
20
20
10
10
10
20
20
10
10
10
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
20
20
10
10
10
20
20
10
10
10
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
20
20
20
20
15
15
15
15
15-70
40-160
15-70
40-160
1
1
1
1
5
5
5
5
3
3
3
3
25
25
25
25
10
10
10
10
0,5
0,5
0,5
0,5
15
15
30
30
15
15
30
30
10
10
10
10
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
10
10
10
10
10
10
10
10
50
50
50
50
50
50
50
50
150
150
150
150
150
150
150
150
9
30-150
30-200
40
60-200
9
30-150
30-200
1
1
1
1
1
1
1
1
5
5
5
10
10
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
10
10
10
10
10
10
10
10
1.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 0
1,0
0,5
0,5
0,35
1,0
1,0
0,5
1
1
1
1
1
1
1
1
60
30
15
60
15
60
30
15
60
30
15
60
15
60
30
15
2
2
2
2
2
2
2
2
30
15
10
30
10
30
15
10
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
20454010-402,5201010252.025025033N-P-N
20
20
15
15
30-90
70-210
5
5
10
10
5
5
20
20
1
1
20
12
20
12
3
3
20
12
N-P-N
N-P-N
10
10
10
50
50
50
15
15
15
9
30-150
30-200
1
1
1
5
5
5
5
5
5
10
10
10
1.0
1.0
1.0
0.05
0.05
0.05
60
30
15
60
30
15
30
15
10
P-N-P
P-N-P
P-N-P
150
150
150
150
150
150
150
150
150
150
150
300
300
300
300
300
300
300
300
300
300
300
200
200
200
200
200
200
200
200
200
200
200
20-60
40-120
80-240
20-60
40-120
80-240
20-60
40-120
80-240
20-60
40-120
30
30
30
30
30
30
30
30
30
30
30
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
15
15
15
30
30
30
45
45
45
60
60
15
15
15
30
30
30
45
45
45
60
60
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
20
20
20
20
20
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
Тип
max
мА

и.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 max
мА

мВт
h31
мА
Fгр
МГц

В

пф

пф
Uкэ
нас.
В
Iкбо
мкА
Uкб
max
В
Uкэ
В
Rэб
кОм
Uэб
max
В
Пере-
ход
300
300
300
300
300
300
300
300
300
300
300
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
200
200
200
200
200
200
200
200
200
200
200
20-60
40-120
80-240
20-60
40-120
80-240
20-60
40-120
80-240
20- 60
40-120
30
30
30
30
30
30
30
30
30
30
30
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
15
15
15
30
30
30
45
45
45
60
60
15
15
15
30
30
30
45
45
45
60
60
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
20
20
20
20
20
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
20
20
20
40
40
40
25
25
25
80-240
80-240
40-120
1
1
1
10
10
10
5
5
5
25
25
25
10
10
10
0,5
0,5
0,5
15
30
60
15
30
60
10
10
10
10
10
10
P-N-P
P-N-P
P-N-P
20
20
20
50
50
50
25
25
25
40-120
80-240
160-480
40
40
40
10
10
10
5
5
5
20
20
20
15
15
15
10
10
10
15
15
15
5
5
5
P-N-P
P-N-P
P-N-P
50
50
50
50
50
50
100
100
100
100
100
100
200
200
200
200
200
200
20
30-90
40-120
40-120
80
40
10
10
10
10
10
10
5
5
5
5
5
5
10
10
10
10
10
10
50
50
50
50
50
50
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
1
1
1
1
1
1
100
90
80
60
30
30
10
10
10
10
10
10
30
7
7
7
7
20
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
100
100
100
100
100
100
150
150
150
150
150
150
200
200
200
200
200
200
20
30-90
40-120
40-120
80
40
10
10
10
10
10
10
5
5
5
5
5
5
10
10
10
10
10
10
50
50
50
50
50
50
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
1
1
1
1
1
1
100
90
80
60
30
30
10
10
10
10
10
10
5
5
5
5
5
5
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
N-P-N
10
10
10
75
75
75
9-50
30-150
30-200
5
5
5
1
1
0.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 5
1
1
1
60
30
15
60
30
15
30
15
10
P-N-P
P-N-P
P-N-P
50
50
50
50
50
50
200
200
200
200
200
200
20
30-90
40-120
40-120
80
40
5
5
5
5
5
5
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
1
1
1
1
1
1
80
80
60
40
30
20
30
7
7
7
7
20
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P
P-N-P

Кт 203 Маркировка

Перечень и количество драгметаллов которые можно извлечь из транзистора КТА. Информация из справочников производителей. Справочник содержания драгметаллов золота, серебра, платины и МПГ в транзисторе с указанием его веса которые используются или использовались при производстве в радиотехнике. Содержание драгоценных металлов в транзисторе КТА. Золото: 0, грамм.

Цветовая и кодовая маркировка транзисторов

Справочная информация по перечню и количеству содержания драгоценных металлов в изделии: Транзистор КТА. Данные взяты из открытых источников: документации к изделию, формуляров, технической литературы, нормативной документации. Приводится точная масса содержания драгметаллов: золота, серебра, платины и металлов платиновой группы МПГ на единицу изделия в граммах. Содержание драгметаллов в радиодеталях.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Разъем содержание драгметаллов.
ПОСМОТРИТЕ ВИДЕО ПО ТЕМЕ: Маркировка транзисторов ссср

Товар не найден!

В одинаковых корпусах выпускают самые разные транзисторы, отличить их друг от друга помогает цветовая маркировка. Так, например, лет 10—15 назад одни транзисторы отечественного производства цилиндрического типа с отсеченным сегментом маркировали двумя точками рис. Таблица П3. Соответствие цветов в маркировке транзисторов к рис.

При ремонте отечественной аппаратуры можно столкнуться с проблемой определения марки транзистора.

Транзистор выступает основным компонентом любой электрической схемы. Он является своего рода усилительным ключом. В основе этого полупроводникового прибора находится кремниевый или германиевый кристалл. Транзисторы бывают однополярными и двухполярными и, соответственно, полевыми и биполярными. По типу проводимости они встречаются двух видов — прямые и обратные.

Параметры транзисторов отечественного производства

Ниже, в таблице представлены основные технические характеристики отечественных транзисторов, часто используемых в радиоаппаратуре от ГТА до КТА. U, ЗИ ОТС — Напряжение отсечки транзистора, при котором ток стока достигает заданного низкого значения для полевых транзисторов с р-n переходом, и с изолированным затвором ;. U, ЗИ ПОР — Пороговое напряжение транзистора между затвором и стоком, при котором ток стока достигает заданного низкого значения для полевых транзисторов с изолированным затвором и п-каналом ;.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Р, Кmax т — максимально допустимая постоянная рассеиваемая мощность коллектора с теплоотводом;. h31Э — статический коэффициент передачи тока биполярного транзистора в схеме с общим эмиттером;.

Справочник по параметрам транзисторов

Отечественные транзисторы с корпусами малых размеров маркируются цветовой или кодовой маркировкой и лишь в редких случаях марка транзистора наносится полностью, как есть. При ремонте бытовой аппаратуры можно столкнуться с цветовой или кодовой маркировкой и для замены транзистора необходимо определить марку транзистора, сделать это можно и с помощью программы кодовой и цветовой маркировки транзисторов , сейчас мы рассмотрим как это сделать с помощью справочника. Для начала рассмотрим как выглядит цветовая маркировка транзисторов исполненых в корпусах КТ ТО Далее смотрим в таблицу ниже и находим строку которая соответствует кодово-цветовой маркеровке вашего транзистора. Обратите внимание, что среди марок транзисторов есть и тиристор КУ Разновидностей марок транзисторов исполненных в корпусе КТ немного больше чем предыдущих, следовательно, кодово цветовая маркировка транзисторов, то же будет обширнее. Для начала разберем цветовую маркировку. Кроме марки данных транзисторов на корпусе указываются год и месяц выпуска транзистора.

Аналоги для кт203а

Нужны еще сервисы? Архив Каталог тем Добавить статью. Как покупать? Вход Регистрация Востановить пароль. Видео Как это работает? Рекорд человек онлайн установлен

Русский: English:. ПТЭ Электрику.

ТРАНЗИСТОРЫ.

Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 МАРКИРОВКА. 1 страница

Цветовая маркировка транзисторов осуществляется двумя точками. Тип транзистора обозначается на боковой поверхности, а маркировка группы на торцевой рис. Кодовая маркировка наносится на боковую поверхность транзистора рис. Тип транзистора обозначается кодовым знаком табл. Дата изготовления в соответствии с ГОСТ кодируется двумя буквами или буквой и цифрой табл. Первая буква обозначает год выпуска, а следующая за ней цифра или буква — месяц.

ВИДЕО ПО ТЕМЕ: Как определить наименование smd транзистора , диода по его буквено цифровой маркировке .

Кодовая и цветовая маркировка транзисторов

Нормируется по коэффициенту шума на частоте 1 кГц. Применяется в импульсных и усилительных модулях, а также в различных блоках герметизированной аппаратуры. Применяется в импульсных и усилительных устройствах. В металлостеклянном варианте тип транзистора указывается на корпусе. Пластмассовый вариант маркируется цветным кодом на торце:.

Библиотека отечественных компонентов — Библиотеки DipTrace — Статьи — Каталог статей

В настоящее время большой выбор современных радиоэлементов, возможно приобрести в  торговой сети, кажется, нет необходимости применение радиодеталей выпущенных несколько десятков лет назад.  Но СССР-кие радиодетали буквально «валяющееся  под ногами» являются большим подспорьем для радиолюбителей и ремонтников порой функциональные возможности которых не уступают современным. Не заменимы они для людей, занимающихся восстановлением и усовершенствованием старой радиоаппаратуры. Порой оригинальные  экземпляры радиодеталей прошлого стоят дороже, чем современные имеющие более высокие технические характеристики.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219

Право выбора радиоэлементов для своих конструкций за разработчиком. Тем, кто решил применить радиодетали промышленности СССР, предназначена эта библиотека.

В библиотеке корпуса, компоненты и 3D отображение.


                                                                                                            АОУ103


                                                                                                             ГТ905

                                                                       ГТ311, ГТ313, ГТ338.

                                    КТ606, КТ904, КТ907, КТ914, КТ921, КП901, КП902, КП903.

                                                   КТ371, КТ382, КТ3198, КТ3165, КТ3123, КТ3109, КТ3120.

            КТ712, КТ716, КТ723, КТ724, КТ805, КТ808-3, КТ809, КТ8110, КТ8112,

          КТ8115, КТ8116, КТ8118, КТ8120, КТ8121, КТ8123, КТ8124, КТ8125,

          КТ8126, КТ8136, КТ8138, КТ8140, КТ8141, КТ8145, КТ8149, КТ8150,

          КТ8156, КТ8159, КТ8164, КТ8175, КТ8176, КТ8177, КТ8181, КТ8182, КТ818,

          КТ819,КТ829, КТ835, КТ837, КТ850, КТ852, КТ857, КТ858, КТ859, КТ863, КТ9120,

          КТ9166,КТ997.

Корпус TO-220 скачать

КТ601АМ,КТ602АМ,КТ604АМ,КТ605АМ,КТ611АМ,КТ626,КТ639,КТ644,КТ646,КТ683,

КТ719,КТ720,КТ721,КТ722,КТ8137,КТ814,КТ815,КТ816,КТ8170,КТ817,КТ8175,КТ902,

КТ9157,КТ9181,КТ9180,КТ943,КТ961,КТ969,КТ972,КТ973.

Корпус TO-126 скачать

ГТ322,ГТ328,ГТ346,ГТ376,КТ3127,КТ3128,КТ399.

КТ201,КТ203,КТ208,КТ3102,КТ3117,КТ3108,КТ313,КТ3142,КТ316,КТ337,КТ347,

КТ326,КТ339,КТ340,КТ342,КТ343,КТ349,КТ363,КТ616,КТ661,КТ117.

КТ201,КТ203,КТ209,КТ306,КТ3102,КТ3107,КТ3117,КТ3126,КТ3128,КТ313,КТ3143,КТ3157,КТ316,

КТ3166,КТ325,КТ326,КТ339,КТ342,КТ345,КТ350,КТ351,КТ352,КТ355,КТ358,КТ363,КТ368,КТ375,

КТ399,КТ502,КТ502,КТ517,КТ519,КТ520,КТ521,КТ523,КТ524,КТ525,КТ526,КТ529,КТ530,КТ538,

КТ6109,КТ6102,КТ6103,КТ6104,КТ6105,КТ6107,КТ6108,КТ6110,КТ6111,КТ6112,КТ6113,КТ6114,

КТ6115,КТ6116,КТ6117,КТ6127,КТ6133,КТ6134,КТ6135,КТ6136,КТ6137,КТ6138,КТ6139,КТ6140,

КТ6142,КТ6132,КТ660,КТ661,КТ668,КТ680,КТ681,КТ684,КТ685,КТ686,КТ698.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219

  Корпус TO-92 скачать

Обзор мультиварки Kitfort КТ-203 | + Конкурс

Недавно на тест и так сказать в вечное пользование, ко мне попала мультиварка KT-203 фирмы Kitfort, о которой и пойдет речь в этом обзоре. А начну я пожалуй с краткого описания компании.

О компании

Итак, фирма Kitfort очень быстро развивается и постоянно пополняет ассортимент своих товаров, который включает не только мультиварки, но и блендеры, чайники, хлебопечки, индукционные плиты и многое другое. Более подробно можно узнать на официальном сайте.

Теперь вернемся к мультиварке. Я выбрал довольно новую модель KT-203. Эта мультиварка имеет керамическую чашу и разнообразные режимы работы для приготовления различных блюд. Кроме того, можно настроить параметры работы вручную, что дает еще большую свободу при приготовлении пищи.

Я очень доволен приобретением. Ведь представители фирмы замечательно относятся к клиентам, отвечают на любые вопросы. Кроме того, на сайте можно найти информацию о проводимых акциях, во время которых можно купить товар со скидкой или получить подарки (об этом я расскажу ниже). В общем, впечатления от «Китфорт» остались отличные.

Особенно в глаза бросается логотип компании – это синий кит, у которого вместо хвоста красуется вилка от розетки. Считаю, что логотип очень креативный и располагает к компании. Также Kitfort имеет подходящий слоган, которому следует – «Всегда что-то новенькое!». Ведь правда, ассортимент постоянно пополняется новыми моделями кухонно и бытовой техники.

Упаковка

Мультиварка упакована в симпатичную картонную коробку. На ней красуется вышеупомянутый логотип, изображение приобретенного товара, его название, различные характеристики и другая полезная информация. Также хочу заметить, что сверху находится удобная пластиковая ручка. Она крепкая и спокойно выдерживает вес мультиварки, поэтому при переноски проблем не возникнет.

Внутри товар тоже упакован превосходно.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Все уложено компактно и плотно, что исключает повреждения во время транспортировки.

Комплектация

В комплектацию мультиварки КТ-203 входит керамическая чаша, которую очень удобно и просто мыть, ведь во время приготовление к ней ничего не пригорает. Покрытие состоит из нанокомпозитного полимера, который отлично сопротивляется воздействию, то есть не царапается. Также это покрытие очень долговечное, экологичное и не впитывает запахи, поэтому долго отмывать ничего не придется.

Также в комплект входит мерный стакан, который можно использовать для измерения ингредиентов во время готовки. Помимо этого есть половник, ложка и стимер. В общем, есть все необходимые приспособления, с которыми можно приготовить любое блюдо.
Также в коробке находится руководство с правилами эксплуатации и множеством различных рецептов, шнур питания, гарантийный талон и небольшой коллекционный магнитик.

Характеристики

Коротко пробежимся по характеристикам мультиварки. Емкость чаши равна 5 литрам, поэтому приготовленной еды хватит сразу на несколько человек. Прибор имеет габариты 395х295×275 мм, а весит 4,3 килограмма. Мощность мультиварки 860 Вт.

Внешний вид

Внешний вид мультиварки и простой и современный одновременно. Благодаря компактным размерам ее можно без проблем можно разместить даже на самой маленькой кухне. Управлять мультиваркой тоже очень просто и удобно. Все кнопки управления находятся на верхней части. Там же располагается LED-дисплей, благодаря которому можно легко понять какая программа выбрана, какая температура и время установлены.

Верхний клапан съемный и удобный для мытья. Верхняя алюминиевая крышка тоже съемная.
Описание

Мультиварку КТ-203 можно использовать для приготовления совершенно любых блюд. Например, мясо, рыбу, овощи, плов, каши, рис (как твердый, так и мягкий), а также можно готовить на пару. Более того, можно сделать йогурт, варенье, творог и даже пироги.

Для того, чтобы было проще готовить, в мультиварке есть готовые режимы, поэтому нужно только выбрать нужную программу, положить ингредиенты и запустить ее.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Всего имеется 20 программ. Также есть функция «Мультиповар». С помощью Этой функции можно вручную задать температуру и время приготовления. Еще есть интересная функция «Защита от детей», так что можно не бояться, что маленькие повара чего-нибудь натворят 🙂

Еще одной удобной функцией является таймер отсрочки старта, то есть можно заранее загрузить все ингредиенты, установить таймер и уйти, например, на работу. Мультиварка начнет приготовление в указанное время и вернувшись домой вы получите только что приготовленное блюдо. Все это делает процесс готовки простым и удобным.

В общем, функционала мультиварки хватит, чтобы приготовить любое блюдо, на завтрак, обед, ужин, первое второе, десерт и так далее. Кстати, рецепты можно найти в интернете или приобрести какую-нибудь книгу.

Сенсорная панель мультиварки блокируется автоматически при отсутствии касаний кнопок в течение 20 секунд. Для разблокировки нужно провести пальцем по нижнему ряду кнопок слева направо. При блокировке и разблокировке подается длинный однократный звуковой сигнал.

И еще немного о кнопках управления и списке поддерживаемых программ.

Кнопки

«Старт» — включение заданного режима приготовления.
«Меню» — кнопка служит для выбора требуемой программы.
«Таймер» — с помощью этой кнопки можно задать время отсрочки старта.
«Час», «Мин» — позволяют установить время приготовления или время отсрочки старта.
«Время приготовления» — позволяет изменить время приготовления, заданное по умолчанию.
«Мультиповар» — нажатие и удержание данной кнопки во время работы программы отображает на дисплее заданную для текущей программы температуру приготоволения. В режиме ожидания нажатие данной кнопки включает программу «Ручной режим».
«Поддержание температуры/Отмена» — нажатие на эту кнопку, когда мультиварка находится в режиме ожидания, включает режим поддержания температуры. Если мультиварка работает, то нажатие на эту кнопку отменяет выполнение текущей программы.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219

Список программ

«Омлет», «Пирог», «На пару», «Суп», «Жарка», «Варенье», «Выпечка», «Паста», Тушение», «Разогрев», «Рис», «Пицца», «Творог», «Каша», «Йогурт», «Мясо», «Рагу», «Медленная варка», «Быстрая варка», «Ручной режим».

Так как повар из меня никакой и я только учусь, то первые ходовые испытания прошли по пути наименьшего сопротивления 🙂

Берем курицу, моем, обсушиваем, натираем солью и специями, закидываем мультиварку и идем пока пить водку занимаемся своими делами. Через час вынимаем готовую и употребляем.
Вообще рецептов много разных, но я решил попробовать по самому простому варианту. Вот, что у меня получилось.

Вывод

Если у Вас до сих пор нет мультиварки и Вы планируете завести этот полезный прибор на своей кухне, то мультиварка производства «Китфорт» может стать отличным, недорогим и функциональным вариантом. Купив этого электронного помощника Вы забудете, что такое часами стоять у плиты, ну или сократите это время до минимума. Ведь кто-то просто любит готовить своими руками и не готов полностью доверить этот процесс машине.

Если Вы уже решили, что сей девайc именно то, что вам нужно, то советую заглянуть в интернет-магазин binola.ru и заказать. А для любителей все заказывать непосредственно у производителя, покупку Kitfort KT-203 можно совершить на официальном сайте kitfort.ru. Доставка по России в более чем 60 городов и совершенно бесплатно!

А теперь внимание — сюрприз! Есть возможность сэкономить 15% стоимости покупки, если при заказе данного товара на сайте kitfort.ru вы укажете мой никнейм – novser. Согласитесь, отличный бонус ))

Конкурс

Ну, а теперь еще один самый приятный бонус: получить мультиварку Kitfort KT-203 можно совершенно бесплатно! Спросите меня, как это сделать? Да все очень просто.

Для этого участник конкурса должен перепостить этот обзор в ЖЖ или в любую из социальных сетей (ссылку указываем в комментах). В обмен на ссылку участник получает уникальный номер (ссылок может быть несколько и за каждый перепост – отдельный номер).Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219

А через 3 дня — (10 апреля) – с помощью генератора случайных чисел мы определим счастливчика, который получит приз, а Kitfort отправит его в любую точку России: к сожалению, этот конкурс только для россиян.

Голоса принимаются до 23:59 (по Москве) 9 апреля.
Конкурс завершен. Итоги конкурса здесь

UPD: Большую скидку на мультиварку можно получить в магазинах Юрмарт. Спешите заказать!

Обзор и тест мультиварки Kitfort КТ-203-2 + Конкурс!!!

Кто из нас не любит вкусно поесть? Знаю, любят все!
Главное что бы пища была быстро и качественна приготовлена. Мультиварка как раз готовит быстро и вкусно.

  У меня дома появилась великолепная мультиварка KT-203 фирмы Kitfort, её предоставили на тест и пожизненное использование.

Об этой мультиварке я расскажу в этом обзоре.

О самой компании я могу рассказать следующее.
   Компания Kitfort представляет на рынке, не только мультиварки, но и блендеры, чайники, хлебопечки, индукционные плиты и многое другое.
Kitfort имея большой ассортимент товара быстро развивается. Все более подробно можно узнать на официальном сайте компании Kitfort.
Итак, приступим. На тест взята модель KT-203. Эта мультиварка, как и положено имеет керамическую чашу и множество режимов работы
для приготовления различных блюд. О режимах я расскажу чуть ниже. Есть параметры запрограммированные, а есть
и для управления вручную, что, конечно же, хорошо и при приготовлении пищи можно проявить фантазию.

Не буду вскрывать, что я доволен приобретением.
Фирма хорошая, к своим клиентам относятся хорошо, поддержка быстро даёт ответы на любые возникшие вопросы.
А еще, компания проводит различные акции!
Обо всех проводимых акциях проводимых акциях можно узнать на сайте, во время акций можно приобрести товар со скидкой.

Логотип компании – это Синий кит. Очень приметный и выделяющийся. Считаю, что логотип можно легко опознать среди другова товара в магазине.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219
Он креативный! Не у всякого кита вместо хвоста есть шнур с вилкой ) Слоган Kitfort «Всегда что-то новенькое!». Это правда!
Судя по ассортименту продукции, который постоянно пополняется новыми моделями.
Мои личные впечатления от компании «Китфорт» очень положительные.

Упаковка

Крепкая картонная коробка упаковки. На ней логотип Kitfort, и изображение упакованного в ней товара.
На сторонах коробки тоже есть картинки, название, написаны характеристики и прочая полезная покупателю информация.
Коробка большая и для переноски сверху есть удобная пластиковая ручка. Вес мультиварки в районе пяти килограмм,
и ручка вес отлично выдерживает.
Никаких проблем во время транспортировки, например из магазина, домой не возникнет.

Внутри мультиварка упакована превосходно. Все компактно и плотно, не болтается и не дребезжит.
Следовательно, никакие повреждения во время транспортировки ей не грозят.

Комплектация.
В мультиварке КТ-203 приготовление пищи происходит в керамической чаша, которую удобно и не сложно мыть, и ней продукты не пригорают.
Покрытие состоит из современного композитного полимера, который не царапается. Это покрытие очень крепкое,
а следовательно, и долговечное. Плюс к этому, оно не впитывает запахи.

Еще в комплекте идут: мерный стакан, его удобно использовать для измерения количества закладываемых ингредиентов для готовки.
Есть удобный половник, ложка и стимер. Все необходимые приспособления, с которыми легко можно приготовить любое блюдо.

Внутри коробки находится бумажное руководство по эксплуатации и множеством различных рецептов, шнур питания,
талон гарантийный и магнитик который порадует Вас на холодильнике.

Характеристики.
Сама мультиварка имеет следующие характеристики:
Емкость чаши равна 5 литрам, поэтому приготовить еду можно сразу на всю семью.
Прибор имеет габариты 395х295×275 мм, и вес 4,3 килограмма.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Мощность 860 Вт.
Все написано на упаковке.

Внешний вид.
О внешнем виде я могу сказать так: «Просто и современно»
Компактные размеры позволяют без проблем можно разместить на моей небольшой кухне.
Все управление мультиваркой просто и удобно. Всё кнопки управления удобны и доступны, находятся на верхней части.

Еще есть небольшой LED-дисплей, взглянув на который можно легко выбрать и программу,
и температуру и время приготовления.

Съёмные верхние части позволяют быстро и удобно чистить и мыть их.

Описание возможностей и программ
В Мультиварке КТ-203 можно приготовить совершенно любые блюда. Например, мясо, рыбу, овощи, кашу и рис,
а также можно готовить продукты паром. Еще можно приготовить йогурт, варенье, творог и даже испечь пироги.

Всё это позволяют сделать готовые режимы, нужно только положить все продукты, выбрать необходимую программу, и запустить ее.
Всего присутствуют 20 предустановленных программ. Замечательная функция «Мультиповар» позволяет самому вручную
задать параметры температуры и времени приготовления. «Защита от детей» поможет уберечь малышню от травм и происшествий.

Остановлюсь на очень удобной функции. Таймер отсрочки старта. С его помощью можно заблаговременно загрузить все продукты,
установить таймер и уйти, например, спать. Мультиварка начнет приготовление в указанное время, а утром вы получите горячий,
свежий и только что приготовленный завтрак. Все это делает мультиварку незаменимой на кухне.

Сенсорная панель мультиварки срабатывает быстро и чётко. Если ей не пользоваться и не нажимать кнопки,
тогда она блокируется автоматически в течение 20 секунд.
Для разблокирования нужно провести пальцем по нижнему ряду кнопок слева направо, мультиварка подаст длинный однократный звуковой сигнал.

Вот какие кнопки есть на корпусе
«Старт» — включение заданного режима приготовления.
«Меню» — кнопка служит для выбора требуемой программы.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219
«Таймер» — с помощью этой кнопки можно задать время отсрочки старта.
«Час», «Мин» — позволяют установить время приготовления или время отсрочки старта.
«Время приготовления» — позволяет изменить время приготовления, заданное по умолчанию.
«Мультиповар» — нажатие и удержание данной кнопки во время работы программы отображает на дисплее заданную
для текущей программы температуру приготовления.
В режиме ожидания нажатие данной кнопки включает программу «Ручной режим».
«Поддержание температуры/Отмена» — нажатие на эту кнопку, когда мультиварка находится в режиме ожидания,
включает режим поддержания температуры.
Если мультиварка работает, то нажатие на эту кнопку отменяет выполнение текущей программы.

Предустановленные программы позволят приготовить «Омлет», «Пирог», «На пару», «Суп», «Жарка», «Варенье», «Выпечка», «Паста»,
«Тушение», «Разогрев», «Рис», «Пицца», «Творог», «Каша», «Йогурт», «Мясо», «Рагу», «Медленная варка», «Быстрая варка», «Ручной режим».
На любого пользователя и на любой вкус.

А теперь проверим мультиварку в работе!
Любимая картошка с салом в мультиварке готовится не только быстро,
но также получается очень вкусной, сытной и ароматной.

Приступим!  Сделал я картошку с салом в мультиварке.

Ингредиенты:  Картофель, Бекон или копчёная грудинка, Соль, Чеснок, можно Специи, Зелёный лук

1. Рецепт приготовления картошки с салом в мультиварке прост.
При желании можно фантазировать.
2. Для начала необходимо вымыть, очистить и разрезать пополам картофель. Лучше выбирать достаточно крупные и ровные картофелины.
Каждую половинку картофеля немного посолить и сверху положить кусочек сливочного масла.
3. На этом можно отправлять картофель в мультиварку.
4. Примерно через 25-30 минут картошку перевернул (низ уже зажарился), добавил измельченный чеснок и положил по кусочку копченой грудинки.
Потом, когда программа закончилась, если картошка не готова можно включить еще раз тот же самый режим (ненадолго, мин 15-20 это зависит от размера картошки).Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219
Ну и конце зеленюшка ))))

Подаём на стол!
Приятного аппетита!

Выводы мои просты. Если подумывали приобрести себе мультиварку,
то я Вам рекомендую этот полезный прибор на кухню приобрести.
Мультиварка производства «Китфорт» станет лучшим вариантом.

Видео.

Эта помощница на кухне просто не заменима. Она для Вас сэкономит многие часы готовки у плиты.

Для приобретения зайти в интернет-магазин binola.ru и там сделать заказать.
Можно заказать мультиварку Kitfort КТ-203 напрямую у производителя, и покупку можно сделать на официальном сайте kitfort.ru.
Особенно приятно то, что есть бесплатная доставка по России в более чем 60 городов!

Кто хочет приобрести мультиварку Kitfort КТ-203 со скидкой?
Для Вас отличная новость!  Что бы сэкономить 15% стоимости покупки, необходимо просто
при заказе данного товара на сайте kitfort.ru указать мой никнейм – taransv.
Как говориться, мелочь, а приятно!

А сейчас еще один и самый-самый приятный бонус!
Получить мультиварку Kitfort КТ-203 можно абсолютно бесплатно!
Как это сделать? Надо просто участвовать в конкурсе!
Проще простого! Вы можете её выиграть!

Суть конкурса простая.
Любой из ВАС участник конкурса должен сделать перепост этого обзора в Живой Журнал или в любую из социальных сетей.
Ссылку на Ваш перепост пишем в комментарии.
Участник получает каждой своей ссылке на перепост свой индивидуальный номер.
Если ссылок несколько соответственно и номера будут за каждый перепост.
Чем больше ссылок на перепост, тем больше вероятность выиграть.

А через 3 дня с помощью генератора случайных чисел мы с Вами определим человека,
которому повезет и он получит приз, а компания Kitfort отправит его победителю в любую точку России.
Участвовать могут только жители России.
Голоса учитываются до 23:59 (по Москве).

ВИКТОРИНА ЗАВЕРШЕНА!

AC / DC Цифровые клещи KT 203 — калибровка и инструменты для торговли Acon

Пожалуйста selectAfghanistanAlbaniaAlgeriaAmerican SamoaAndorraAngolaAnguillaAntarcticaAntigua И BarbudaArgentinaArmeniaArubaAustraliaAustriaAzerbaijanBahamasBahrainBangladeshBarbadosBelarusBelgiumBelizeBeninBermudaBhutanBoliviaBosnia И HerzegovinaBotswanaBouvet IslandBrazilBritish Индийский океан TerritoryBrunei DarussalamBulgariaBurkina FasoBurundiCambodiaCameroonCanadaCape VerdeCayman IslandsCentral африканских RepublicChadChileChinaChristmas IslandCocos (Килинг) IslandsColombiaComorosCongoCongo, Демократическая Республика TheCook IslandsCosta RicaCote D’IvoireCroatia (Местное название: Hrvatska) КубаКипрЧехияДанияДжибутиДоминикаДоминиканская РеспубликаВосточный ТиморЭквадорЕгипетЭль-СальвадорЭкваториальная ГвинеяЭритреяЭстонияЭфиопияФолклендские острова (Мальвина) Фарерские островаФинляндияФинляндияФранцияФранцияГританияГранция ГвибанияФранция reeceGreenlandGrenadaGuadeloupeGuamGuatemalaGuineaGuinea-BissauGuyanaHaitiHeard И Mc Donald IslandsHoly Престол (Ватикан) HondurasHong KongHungaryIcelandIndiaIndonesiaIran (Исламская Республика) IraqIrelandIsraelItalyJamaicaJapanJordanKazakhstanKenyaKiribatiKorea, Корейская Народно-Демократическая Республика OfKorea, Республика OfKuwaitKyrgyzstanLao Народная Демократическая RepublicLatviaLebanonLesothoLiberiaLibyan Арабская JamahiriyaLiechtensteinLithuaniaLuxembourgMacauMacedonia, бывшая югославская Республика OfMadagascarMalawiMalaysiaMaldivesMaliMaltaMarshall IslandsMartiniqueMauritaniaMauritiusMayotteMexicoMicronesia, Федеративные Штаты OfMoldova, Республика OfMonacoMongoliaMontserratMoroccoMozambiqueMyanmarNamibiaNauruNepalNetherlandsNetherlands AntillesNew CaledoniaNew ZealandNicaraguaNigerNigeriaNiueNorfolk ОстровСеверные Марианские островаНорвегияОманПакистанПалауПанамаПапуа-Новая ГвинеяПарагвайПеруФилиппиныПиткэрнПольшаПортугалияПуэрто-РикоКатарВоссоединениеРумынияРоссийская ФедерацияРуандаСент-Китс и НевисСент-Люси aСент-Винсент и ГренадиныСамоаСан-МариноСао Томе и ПринсипиСаудовская АравияСенегалСейшельские островаСьерра-ЛеонеСингапурСловакия (Словацкая Республика) СловенияСоломоновы островаСомалиЮжная АфрикаЮжная Грузия, Южные Сандвичевы островаИспанияШри-ЛанкаСт.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Елена Пьер и MiquelonSudanSurinameSvalbard и Ян Майен IslandsSwazilandSwedenSwitzerlandSyrian Arab RepublicTaiwanTajikistanTanzania, Объединенная Республика OfThailandTogoTokelauTongaTrinidad И TobagoTunisiaTurkeyTurkmenistanTurks И Кайкос IslandsTuvaluUgandaUkraineUnited Арабские EmiratesUnited KingdomUnited StatesUnited Внешние Малые IslandsUruguayUzbekistanVanuatuVenezuelaVietnamVirgin острова (Британские) Виргинские острова (США) Уоллис и Футуна IslandsWestern SaharaYemenYugoslaviaZambiaZimbabwe

Frontiers | Идентификация ингибиторов проникновения клеток SARS-CoV-2 путем перепрофилирования лекарств с использованием in silico подхода виртуального скрининга на основе структуры

Введение

Мир столкнулся с ужасной ситуацией глобальной чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения из-за вирусной пандемии тяжелой лихорадочной пневмонии, такой как респираторный синдром, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, вызывающим болезнь COVID-19.SARS-CoV-2, член семейства Coronaviridae, представляет собой вирус с одноцепочечной оболочечной РНК с положительным смыслом, который вызывает инфекции у птиц, млекопитающих и морских видов во всем мире (1, 2). Клиническое начало инфекции COVID-19 характеризуется такими симптомами, как головная боль, сухой кашель и лихорадка; в тяжелых случаях полиорганная недостаточность и даже летальный исход (3). По состоянию на 13 апреля 2020 года вспышка нанесла ущерб более чем 1800000 человек во всем мире, и уже зарегистрировано около 100000 смертей из материкового Китая и остальных 213 затронутых стран (4).

Инфекции, вызванные альфа-коронавирусами (NL63-CoV и HCoV-229E), обычно протекают в легкой форме и бессимптомно, тогда как бета-коронавирусы, такие как коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), имеют вызвали серьезные эпидемии (5). В 2002 году SARS-CoV превратился в эпидемию в Китае, в результате чего было зарегистрировано около 8000 случаев (6).Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Рецидив БВРС-КоВ был позже зарегистрирован в Саудовской Аравии с уровнем летальности 35% (7, 8).NL63-CoV, HCoV-OC43 и HCoV-HKU1 — это еще несколько коронавирусов, вызывающих инфекции у людей (9).

Повторное появление коронавирусов, таких как SARS-CoV-2, в конце 2019 года, поставило мир в состояние повышенной готовности и создало тревожную ситуацию, требующую неотложного лечения, чтобы предотвратить потенциальную смерть инфицированных пациентов (2, 10) . Несмотря на обширные усилия исследователей во всем мире, до сих пор нет эффективных противовирусных препаратов или методов лечения, которые могли бы лечить пациентов или предотвращать передачу вируса.Текущие усилия по профилактике и лечению направлены на карантин и локализацию инфицированных пациентов для предотвращения передачи инфекции от человека человеку (10, 11). Однако имеются сообщения о перепрофилировании противовирусных препаратов, таких как ремдесивир, лопинавир, ритонавир и противомалярийный препарат хлорохин, против SARS-CoV-2 (12). Кроме того, для борьбы с кризисом COVID-19 также разрабатываются нейтрализующие препараты на основе моноклональных антител (13, 14).

Коронавирусная инфекция у людей вызывается в основном взаимодействиями между заякоренным в оболочке шиповым гликопротеином (S-белком) коронавируса и рецептором клетки-хозяина, ангиотензин-превращающим ферментом 2 (ACE2) (15, 16).S-белок состоит из двух субъединиц: S1 как рецептор-связывающий домен (RBD) и субъединица S2 отвечает за слияние вирусной мембраны и клеточной мембраны хозяина (17). Субъединица S2 SARS-CoV-2 высококонсервативна с ~ 99% сходством, тогда как субъединица S1 разделяет 70% сходства с другими летучими мышами SARS-CoV и SARS-CoV человека, но основной домен RBD среди них высоко консервативен (2, 18 ). Кроме того, остатки S-RBD SARS-CoV-2 высоко консервативны по сравнению с SARS-CoV от летучих мышей, человека и пальмовой циветты.Было обнаружено, что сродство между S-RBD SARS-CoV-2 и ACE2 примерно в десять раз выше по сравнению с SARS-CoV RBD (2003 год), что означает, что ACE2 является специфическим рецептором, который отвечает за связывание вируса с мембрана клетки-хозяина (8, 19).Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Очевидно, что ключевые остатки RBD SARS-CoV (Tyr442, Leu472, Asn479, Asp480 и Thr487) предположительно подверглись естественному отбору при SARS-CoV-2 и, как предполагается, играют решающую роль в межвидовой передаче вируса. коронавирусы (19).На основании предыдущих исследований, Lys31 и Lys353, расположенные на ACE2, считаются вирус-связывающими «горячими пятнами», ответственными за связывание S-белка (1, 20). В рецепторе ACE2 человека горячая точка 31 (Lys31) состоит из солевого мостика между Lys31 и Glu35, а горячая точка 353 состоит из другого солевого мостика между Lys353 и Asp38, окруженного гидрофобной средой (20). SARS-CoV-2 распознает человеческий ACE2 по его остаткам Gln493 и Leu455, которые, как предполагается, образуют благоприятные молекулярные взаимодействия с горячей точкой 31, тем самым усиливая связывание вируса с человеческим ACE2.Кроме того, другие ключевые остатки S-белка обеспечивают дополнительную поддержку для точки 31 (SARS-CoV-2: Leu455, Phe486, Ser494; SARS-CoV: Tyr442, Leu472 и Asp480). В SARS-CoV-2 остаток 494, который представляет собой серин, также усиливает структурную стабильность горячей точки 353 (Lys353) рецептора ACE2 (1).

Интересно, что подробный молекулярный анализ и характеристика этих взаимодействий между рецептором ACE2 и S-RBD SARS-CoV-2 важны для разработки вакцин или терапевтических препаратов для профилактики и лечения инфекций SARS-CoV-2.Вычислительный скрининг больших библиотек соединений может быть проведен против мишеней SARS-CoV-2 на основе эпитопов, полипротеина, домена S-RBD SARS-CoV-2 или вирусного рецептора ACE2. Их использование для лечения коронавирусных инфекций может быть альтернативным подходом, который может помочь довольно быстро обнаружить потенциальные противовирусные молекулы (21). С этой целью был использован подход виртуального скрининга на основе структуры для идентификации молекул-ингибиторов, нацеленных на взаимодействие вируса SARS-CoV-2 с клеткой-хозяином, с использованием кристаллической структуры ACE2 в комплексе с S-RBD и недавно выпущенной полногеномной последовательности SARS-CoV.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 -2 (22, 23).Учитывая, что ACE2 является ключевым рецептором для S-RBD, в этом исследовании были задействованы 31 и 353 остатки, чтобы идентифицировать небольшие молекулы, которые могут помочь в предотвращении инфекций SARS-CoV-2. Этот каркас неоднократно применялся для идентификации малых молекул, нацеленных как на горячую точку связывания вируса 31, так и на горячую точку 353 на рецепторе ACE2, а также на остатки S-RBD SARS-CoV-2. Связывающие взаимодействия потенциальных противовирусных молекул, идентифицированные в этом исследовании, были подтверждены с использованием подхода молекулярного докинга и моделирования на основе кремниевой структуры.Это исследование выявило потенциальные агенты против SARS-CoV-2, которые могут быть непосредственно протестированы для исследований in vitro и in vivo для борьбы с глобальной угрозой COVID-19.

Материалы и методы

Аппаратное и программное обеспечение

Все вычислительные исследования были выполнены на рабочей станции macOS Mojave с 8-ядерным процессором Intel Xeon E5. Исследования МД-моделирования проводились на рабочей станции LINUX с использованием силового поля GROMOS96 43a1 в пакете GROMACS 5.1.1. Программное обеспечение для биоинформатики, такое как PyRx 0.8 (24), Open Babel (25), AutoDock Vina (26), PyMol (27), GROMACS (28) и онлайн-ресурсы, такие как SWISS MODEL (29), HADDOCK (30), RCSB PDB (31), NCBI (32) ), ProCheck на сервере валидации RCSB (33), ProSA-web (34), сервер SAVES-Verify3D (35) и т. Д.

Создание трехмерной гомологической модели S1-субъединицы

Моделирование гомологии для S1-субъединицы S-белка (остатки 319-529) SARS-CoV-2 было выполнено с использованием SWISS-MODEL. NCBI использовали для получения последовательности-мишени для SARS-CoV-2 на основе последовательности полного генома SARS-CoV-2 (номер доступа в GenBank: MN
7.3). Кристаллическая структура S-белка SARS-CoV-2 (PDB ID: 6VSB) представляла собой полученную матрицу, идентичность последовательности которой составляет ~ 99%.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Это было использовано в качестве шаблона для построения трехмерной модели белка S-RBD SARS-CoV-2. Оценка качества предсказанной трехмерной (3D) модели гомологии белка S-RBD была проведена с использованием PROCHECK с последующей проверкой с использованием графика ProSA, сервера SAVES и Verify 3D. Модель с наилучшим картированием с наименьшим числом остатков в запрещенной области была выбрана и использована для виртуального скрининга для идентификации соединений, связывающих S-RBD.

Выбор библиотеки лигандов

Для перепрофилирования клинически одобренных лекарств на основе структуры библиотека лекарств LOPAC (Библиотека фармакологически активных соединений, Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури), содержащая ~ 1280 молекул, использовалась для скрининга с целью поиска потенциальных противовирусных лекарств или соединений. Библиотека LOPAC содержит продаваемые лекарства, а также фармакологически активные соединения, которые обладают хорошо охарактеризованной активностью. Эти потенциальные молекулы лекарства были состыкованы в кристаллических структурах ACE2 и смоделированы S-RBD SARS-CoV-2.

Виртуальный скрининг на основе структуры против рецептора ACE2 и S-RBD

Для этого исследования использовалась кристаллическая структура рецепторного белка ACE2 (PDB ID: 2AJF) и спайкового белка S-RBD, который был смоделирован с использованием матрицы S-белка SARS-CoV-2 (PDB ID: 6VSB). . Трехмерные структуры лекарств или небольших химических молекул, извлеченные из библиотеки LOPAC, имели тип SDF. Программное обеспечение Open Babel использовалось для преобразования всех лигандов в тип PDBQT. AutoDock Vina (версия 4.2) и PyRx использовались для скрининга одобренных FDA молекул библиотеки LOPAC, сосредоточенных вокруг 31 и 353 остатков белка ACE2 клетки-хозяина.Кроме того, смоделированная структура S-RBD SARS-CoV-2 также использовалась для in silico скрининга терапевтических молекул из библиотеки LOPAC, нацеленных на важные остатки (Leu455, Phe486, Asn487, Gln493 и Ser494), ответственные за распознавание горячих точек 31 и горячая точка 353 рецептора ACE2.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Наиболее популярные соединения, нацеленные на специфические остатки ACE2 и S-RBD, были отобраны и дополнительно проанализированы AutoDock Vina для выявления специфических взаимодействий, участвующих в связывании молекул с мишенями.

Молекулярная стыковка

Исследования молекулярного стыковки выбранных соединений с белками-мишенями были выполнены с использованием AutoDock Vina.Было проведено два различных набора исследований стыковки: один набор для моделирования S-RBD SARS-CoV-2, а другой набор для белка ACE2 клетки-хозяина. Для обоих исследований белки были предварительно обработаны путем удаления всей воды и добавления зарядов Коллмана. Была проведена оптимизация водородной связи (Н-связи), и к ней были добавлены заряды Гастайгера с помощью инструментов AutoDock MGL 1.5.6. Блок сетки рецептора был создан с помощью AutoGrid4 с размерами блока сетки 60 Å × 80 Å × 60 Å с интервалом 0,447 Å, центрированным вокруг горячих точек Lys31, Glu35, Asp38 и Lys353 для белка ACE2.Ящик сетки для S-RBD также был установлен с интервалом 0,442 Å и размерами 62 Å × 82 Å × 82 Å с центром вокруг остатков Leu455, Phe486, Asn487, Gln493 и Ser494. Для стыковки использовался генетический алгоритм Ламарка (ГА) в сочетании с методом оценки энергии на основе сети. Программа была запущена в общей сложности 50 запусков генетического алгоритма. Остальные параметры были установлены по умолчанию, и полученный окончательный результат был проанализирован вручную с помощью PyMol и LigPlot.

Моделирование молекулярной динамики

И белок ACE2, и белок S-RBD, и их соответствующие проверенные соединения были подвергнуты исследованиям с моделированием молекулярной динамики (МД) для оценки гибкости и стабильности взаимодействий белок-лиганд.С этой целью пакет GROMACS 5.4.1 использовался для проведения всех исследований моделирования с использованием силового поля GROMOS96 43a1 на рабочей станции на базе LINUX. Параметры лиганда и файлы топологии были созданы с помощью сервера PRODRG.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Кроме того, для сольватации были добавлены ионы и молекулы воды для нейтрализации всей кубической системы. Используя метод наискорейшего спуска, был выполнен этап минимизации энергии с последующим уравновешиванием постоянного количества частиц, объема и температуры (NVT), постоянного количества частиц, давления и температуры (NPT).Уравновешивание NVT было выполнено при 300K с электростатической отсечкой на коротком расстоянии 1,2 нм, а регулирование температуры было выполнено с использованием метода температурной связи Берендсена. Далее выполнялась следующая фаза уравновешивания NPT, и координаты генерировались каждые 1 пс. Наконец, производственный цикл MD 50 нс был выполнен с временным интервалом интегрирования 2 фс, и траектории генерировались через каждые 10 пс. Конформации, созданные на этапе получения, использовали для расчета значений RMSD комплексов белок-лиганд.

Результаты

Идентификация молекул, связывающих рецептор ACE2

Чтобы опосредовать проникновение внутрь клетки-хозяина, тримерный S-гликопротеин коронавируса связывается с рецептором ACE2 на поверхности клетки-хозяина через S-RBD S-белка (36). ACE2 представляет собой мембранный гликопротеин, содержащий когтеобразный N-концевой домен пептидазы, состоящий из α-спиральных долей, присутствующих на внешней поверхности и отвечающих за взаимодействие с чашеобразной полостью на S-RBD (20). В последовательности SARS-CoV-2 остатки S-RBD, непосредственно взаимодействующие с рецептором ACE2, аналогичны последовательности SARS-CoV, что убедительно свидетельствует о том, что ACE2 играет центральную роль в проникновении SARS-CoV-2 в клетку-хозяин. (36, 37).Сообщается, что Lys31 и Lys353 являются двумя основными сайтами связывания вируса с горячими точками, расположенными на ACE2 на интерфейсе вирус-рецептор для NL63-CoV и SARS-CoV (1, 20). Недавние опубликованные данные показывают, что горячая точка 31 состоит из солевого мостика между Lys31 и Glu35, а горячая точка 353 представляет собой солевой мостик между Lys353 и Asp38, оба погребены в гидрофобной среде (1, 20).Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219

Таким образом, горячие точки связывания вируса на рецепторе ACE2 были нацелены на идентификацию молекул из одобренной FDA библиотеки LOPAC, которая, как ожидается, блокирует рецептор ACE2 и его взаимодействия с вирусом.Компьютерный высокопроизводительный скрининг был выполнен с использованием PyRx и AutoDock Vina с сеткой, центрированной на остатках активных точек Lys31 и Lys353 (рис. 1A). Кандидаты в лиганды с наибольшим успехом оценивались на основе их энергии связывания для белка ACE2. Лучшие 5 молекул были отобраны на основе значений RMSD, молекулярных взаимодействий с интерфейсными остатками и энергий связи. Гидрат гидрохлорида GR 127935, GNF-5, RS504393, TNP и ацетат эптифибатида были самыми популярными соединениями, которые нацелены на интерфейс ACE2 хозяин-вирус (Рисунки 1B-F).Чтобы получить более полное представление о взаимодействиях, присутствующих на границе раздела лиганд-ACE2, каждая из выбранных молекул была стыкована с белком ACE2 с помощью AutoDock Vina. Лиганды с наивысшей оценкой, основанные на их аффинности связывания и визуальном анализе стыкованных комплексов на их способность образовывать Н-связь и другие взаимодействия с вирус-связывающими мотивами ACE2, задокументированы в таблице 1.

Рис. 1. Лучшие выбранные лиганды из библиотеки LOPAC, демонстрирующие молекулярные взаимодействия с рецептором ACE2 клетки-хозяина.(A) Горячая точка 31 и горячая точка 353 остатков рецептора ACE2, ответственных за распознавание S-RBD SARS-CoV-2. (B) Молекулярные взаимодействия гидрохлорида GR с рецептором ACE2. (C) Молекулярные взаимодействия GNF-5 с рецептором ACE2. (D) Молекулярные взаимодействия RS504393 с рецептором ACE2. (E) Молекулярные взаимодействия TNP с рецептором ACE2. (F) Молекулярные взаимодействия ацетата эптифибатида с рецептором ACE2. Синие ленты соответствуют остаткам рецептора ACE2, а модель желтой палочки представляет остатки лигандов.БЫТЬ, связывающая энергия.

Таблица 1. Энергия связывания, полярное и гидрофобное взаимодействие выбранных соединений, проверенных против рецептора ACE2 клетки-хозяина.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219

Сравнение молекулярных взаимодействий между рецептором ACE2 и лигандами

Молекулярный докинг с использованием AutoDock Vina для 5 лучших молекул библиотеки LOPAC, полученных путем скрининга, был проанализирован с помощью PyMol и LigPlot. Гидрат гидрохлорида GR 127935 (гидрохлорид GR) показал самую высокую энергию связи (-11.23 ккал / моль), образует 2 Н-связи с рецептором ACE2 (рис. 2А). Помимо этого, также наблюдаются гидрофобные взаимодействия, включая остаток активной точки Lys353 и другие соседние остатки, такие как Phe40, Ala348, Trp349, Gly352, Gly354, His378, Asp382, Tyr385, Ala386, Phe390, Arg393, Asn394 и His401, четко отображая его способность связывать и блокировать взаимодействия с остатками горячей точки 353 (Фигуры 1B, 2A). Лиганд GNF-5 (B.E = -7,57 ккал / моль) взаимодействует с Lys353 через гидрофобную связь (рис. 1C). GNF-5 обладал максимальным количеством водородных связей с участием остатков Trp69, Asp350, Gly352, Phe390 и Arg393 наряду с гидрофобными взаимодействиями, демонстрируя его сродство к горячей точке 353 (Фигуры 1C, 2B).Ключевые гидрофобные взаимодействия, играющие важную роль для этих лигандов, включают Phe40, Lys353, Gly354 и Asn394 вместе с другими остатками (Фигуры 1B, C, 2A, B). Эти взаимодействия ясно демонстрируют, что гидрохлорид GR и GNF-5 являются соединениями, которые потенциально могут ингибировать вирус, связываясь с горячей точкой 353 (таблица 1). Пристыкованные конформации лиганда RS504393 (BE = -8,32 ккал / моль), TNP (BE = -7,42 ккал / моль) и ацетата эптифибатида (BE = -6,05 ккал / моль) предполагают, что эти лиганды проявляют сродство к остаткам горячей точки 31. , и в некоторой степени к горячей точке 353, демонстрируя гидрофобное взаимодействие с Asp38 (Рисунки 1D – F).TNP взаимодействует с ACE2, образуя 3H-связи с Gln42 и Glu75, тогда как RS504393 взаимодействует с ACE2 с H-связью с Lys68. Здесь описаны гидрофобные взаимодействия для TNP: Lys31, Glu35, Leu39, Lys68, Phe72, Gln76 и Leu79. RS504393 взаимодействует с Asp30, Lys31, His34, Glu35, Asp38, Leu39, Gln42 и Phe72 посредством гидрофобных взаимодействий, как показано в Таблице 1 (Фигуры 2C, D).Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Ацетат эптифибатида взаимодействует с ACE2 через 3H-связи с остатками His34, Glu75 и Gln76 и гидрофобные связи с Lys31, Glu35, Asp38, Leu39, Lys68 и Phe72, демонстрируя его большее сродство к горячей точке 31 (рис. 2E).МД моделирование было выполнено для проверки стабильности выбранных соединений с белком рецептора ACE2. Кривые RMSD для всех комплексов белок-лиганд достигли равновесия через 20 нс, и было обнаружено, что колебания находятся в диапазоне от 0,25 до 0,31 нм для гидрохлорида GR, RS504393, TNP и ацетата эптифибатида и от 0,35 до 0,4 нм для GNF-5, что свидетельствует о том, что связывание молекул с белком ACE2 приводило к образованию стабильных комплексов (рисунки S1A – E). Учитывая результаты всех наборов стыковок, наше исследование предоставляет доказательства того, что эти идентифицированные молекулы, конкретно взаимодействующие с горячей точкой 31 и горячей точкой 353, в случае их перепрофилирования могут оказаться потенциальными лекарствами для дальнейших исследований.

Рисунок 2. Двумерное представление H-связей и гидрофобных взаимодействий выбранного соединения с рецептором ACE2 с использованием LigPlot. (A) гидрохлорид GR (B) GNF-5 (C) RS5049393 (D) TNP (E) ацетат эптифибатида. Лиганды окрашены и представлены фиолетовым цветом, Н-связи показаны зелеными пунктирными линиями, красные звездочки представляют гидрофобные взаимодействия, а связи белков показаны коричневым цветом.

Состав С-РБР SARS-CoV-2

Ключевым фактором, определяющим специфичность коронавируса к хозяину, является закрепленный на поверхности S-белок, ответственный за распознавание рецептора ACE2 клетки-хозяина через его субъединицу S1.Сообщается, что центральные остатки S1 (NL63-CoV: 481-615; SARS-CoV: 306-527) содержат рецептор-связывающий домен (RBD), ответственный за связывание с высоким сродством с рецептором ACE2 (20). Из-за сходства последовательностей между RBD SARS-CoV-2 и SARS-CoV предполагается, что SARS-CoV-2 инфицирует клетку-хозяин через рецептор ACE2 посредством связывания его области RBD с S-белком (8).Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219

Молекулы лекарств, нацеленные на S-белок, могут вылечить инфекции COVID-19 и бороться с пандемией.В этом исследовании субъединица S1 SARS-CoV-2 была нацелена на in silico подход для перепрофилирования молекулы лекарства, которая связывает S-RBD и блокирует его взаимодействие с рецептором ACE2, делая его неспособным инфицировать клетку-хозяин. Поскольку в недавно опубликованной структуре S-белка SARS-CoV-2 (PDB ID: 6VSB) отсутствуют важные петлевые остатки домена S-RBD, которые, как предполагается, участвуют в связывании рецептора, была создана модель гомологии с использованием его в качестве матрицы (рисунки 3А, Б). Трехмерная модель субъединицы S1 S-белка SARS-CoV-2 была предсказана с использованием МОДЕЛИ SWISS (эталонная последовательность NCBI: MN
7.3), а в качестве шаблона использовалась структура перед слиянием гликопротеина шипа SARS-CoV-2 (идентификатор PDB: 6VSB) (рис. 3). 3D-модель, полученная для S-RBD SARS-CoV-2, была проверена с помощью 3D-сервера PROCHECK, ProSA и SAVES-Verify. График Рамачандрана предсказанной модели домена S-RBD шипового белка, выполненной PROCHECK и сервером SAVES-Verify 3D, показывает, что 82,8% остатков присутствуют в разрешенной области ядра, 15,2% в разрешенной области, 1,4% в разрешенной области, и только 0,7% остатков в запрещенной области не являются частью петли, участвующей в связывании рецептора ACE2 (рис. 4A).В целом смоделированная структура была хорошей, поскольку более 99% остатков после подведения итогов находились в разрешенной области графика Рамачандрана.

Рис. 3. Структура субъединицы S1 SARS-CoV-2 (идентификатор PMDB: PM0082972). (A) Мультяшное изображение предсказанной субъединицы S1 SARS-CoV-2. (B) Наложение матрицы (ID PDB: 6VSB) и смоделированного S-RBD S-белка. Прогнозируемый S-RBD и шаблон имеют небесно-голубой и зеленый цвета. Обведенная кружком область представляет собой недостающие остатки в петлях матричного S-белка, которые смоделированы для белка S-RBD SARS-CoV-2 с использованием SWISS MODEL.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219

Рис. 4. Проверка структуры субъединицы S1 S-белка с помощью ProCheck и сервера ProSA. (A) График ProCheck Ramachandran, где красный, ярко-желтый и светло-желтый цвета представляют, что 99,4% остатков предсказанной субъединицы S1 S-белка присутствуют в благоприятно разрешенной области, а 0,7% остатков присутствуют в запрещенной области (светло-желтый). (B) Энергетический профиль смоделированного спайкового белка SARS-CoV-2, рассчитанный ProSA.

Дальнейшая проверка модели была проведена с использованием ProSA, где полученная с ее помощью энергия сворачивания белка хорошо согласовывалась с графиком.Значение Z-score, полученное с его помощью, составило -7,39 (рис. 4B). Общий коэффициент качества, оцененный VERIFY3D, составил ~ 85%. Эти результаты свидетельствуют о том, что смоделированный S-RBD SARS-CoV-2 является приемлемым и может в дальнейшем использоваться для виртуального скрининга на основе структуры. Эта предсказанная модель S-RBD SARS-CoV-2 была использована для исследований стыковки белок-белок, чтобы идентифицировать его остатки, взаимодействующие с рецептором ACE2, и для дальнейшего скрининга небольших соединений, которые могут блокировать эти взаимодействия интерфейса S-RBD-ACE2.Модель предсказанной гомологии для субъединицы S1 S-белка была представлена ​​в базе данных PMDB (PMDB ID: PM0082972), а инструмент HADDOCK был использован для идентификации взаимодействующих остатков между рецептором и S-RBD S-белка (Рисунок S2).

Остатки связывания рецептора

на S-RBD SARS-CoV-2

В кристаллической структуре S-белка SARS-CoV-2 (PDB ID: 6VSB), опубликованной недавно, отсутствуют остатки, присутствующие в области S-RBD SARS-CoV-2. Сообщалось о химерном S-RBD SARS-CoV-2 (PDB ID: 6VW1), но структура состоит в основном из остатков SARS-CoV и содержит только S-RBM SARS-CoV-2.Таким образом, S1-субъединица SARS-CoV-2 была смоделирована и использована для идентификации молекулярных взаимодействий с рецептором ACE2 с использованием инструмента стыковки белок-белок на основе HADDOCK.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Горячая точка 31 и горячая точка 353 подавались как центральные остатки, на основе которых были состыкованы остатки S-RBD предсказанной модели (фигура S2).

Идентификация связывающих молекул SARS-CoV-2 S-RBD

Остатки, присутствующие в области интерфейса S-RBD-ACE2, были нацелены и использованы для структурного скрининга и выбора лекарств или соединений с использованием PyRx.Что касается интерфейсных остатков, расчеты стыковки на основе AutoDock Vina были выполнены для пяти основных молекул, выбранных на основе значений RMSD, энергий связывания и их способности образовывать водородные и гидрофобные связи. KT203 и BMS195614 были первыми полученными хитами, имеющими энергии связи -8,73 и -8,25 ккал / моль, соответственно, что было больше, чем у KT185 (-8,16 ккал / моль) и RS504393 (-7,67 ккал / моль) (Рисунки 5B– E). Интересно, что молекула RS504393, как установлено, связывает как ACE2 (-8.32 ккал / моль) и S-RBD (-7,67 ккал / моль) (рис. 5E). Полный список полярных и гидрофобных взаимодействий между пятью лигандами и интерфейсом S-RBD показан в таблице 2.

Рис. 5. Наиболее популярные лиганды из библиотеки LOPAC, демонстрирующие молекулярные взаимодействия с белком S-RBD SARS-CoV-2. (A) Остатки S-RBD, ответственные за взаимодействие с рецептором ACE2. (B) Молекулярные взаимодействия KT203 с S-RBD. (C) Молекулярные взаимодействия BMS195614 с S-RBD. (D) Молекулярные взаимодействия KT185 с S-RBD.(E) Молекулярные взаимодействия RS504393 с S-RBD. (F) Молекулярные взаимодействия GSK1838705A с S-RBD. Синие ленты соответствуют S-RBD спайкового белка SARS-CoV-2, а фиолетовая полоска представляет собой остатки лигандов.

Таблица 2. Энергии связывания, полярные и гидрофобные взаимодействия выбранных соединений, проверенных на S-RBD SARS-CoV-2.

Сравнение молекулярных взаимодействий между остатками S-RBD и лигандами

Двумерный график молекулярной сети взаимодействия лигандов с S-RBD был подготовлен с использованием LigPlot, и стыкованные позы для каждой из этих молекул представлены на рисунке 5.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Результаты, полученные после стыковочных расчетов, предполагают, что остатками S-RBD SARS-CoV-2, взаимодействующими с лигандами, являются Leu455, Phe486, Asn487, Gln493 и Ser494. Сообщалось, что остатки Leu455, Phe486 и Gln493 S-RBD взаимодействуют с горячей точкой 31, тогда как остатки Asn487 и Ser494, как описано, взаимодействуют с горячей точкой 353 SARS-CoV-2 (1, 36). Из 1280 молекул лекарственного средства KT203 и BMS195614 показали наивысшие энергии связывания -8,73 и -8,25 ккал / моль, соответственно, и взаимодействуют с остатками S-RBD через одну и три Н-связи, соответственно (Фигуры 5B, C).В стыкованных конформациях KT203 и BMS195614 демонстрируют максимальное количество гидрофобных взаимодействий с остатками, ответственными за распознавание как горячей точки 31, так и горячей точки 353 (Фигуры 5B, C, 6A, B). Интересно, что KT203 связывается с Leu455, Phe486, Tyr489, Gln493 и Ser494 посредством гидрофобных взаимодействий, все из которых, как известно, являются частью вирусного мотива связывания рецептора ACE2. Кроме того, для KT203 получены другие гидрофобные взаимодействия: Tyr449, Asn450, Tyr451, Leu452, Lys458, Pro491 и Leu492.BMS195614 взаимодействует с Asn487 и Ser494 через Н-связь и с Leu455, Lys458, Cys488, Tyr489, Phe490, Pro491 и Gln493 посредством гидрофобных взаимодействий. KT185 взаимодействует с Arg457, Phe486, Asn487, Tyr489, Leu492 и Gln493 посредством гидрофобных взаимодействий (Фигуры 5D, 6C). Остатки Gly485 и Phe490 связываются с KT185 посредством Н-связей. RS504393 и GSK1838705A также обнаруживают взаимодействие с остатками, ответственными за распознавание обеих горячих точек (Фигуры 5E, F, 6D, E). Было обнаружено, что RS504393 является общим лигандом для рецептора ACE2 и S-RBD и демонстрирует полярное взаимодействие с Asn487 и Leu492 (рисунки 5E, 6D) наряду с небольшим количеством гидрофобных взаимодействий с Leu452, Cys488, Phe486, Tyr489, Phe490, Gln493 и Ser494. .GSK1838705A обнаруживает гидрофобные взаимодействия с остатками Tyr449, Leu452, Leu455, Cys488, Tyr489, Phe490, Pro491 и Ser494, тогда как полярное связывание наблюдается для Leu492 и Gln493.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Наблюдается, что дополнительные Н-связи образуются в пристыкованных комплексах, то есть Gly485, Phe490 и Leu492, что, по-видимому, способствует стабильности пристыкованных комплексов соединений. Cys488, Tyr489, Pro491 и Leu492 были дополнительными важными и общими гидрофобными взаимодействиями, наблюдаемыми для большинства лигандов, отличными от взаимодействующих остатков ACE2 (Таблица 2).Для контроля стабильности белка и лигандов было проведено МД-моделирование. Кривая RMSD хорошо сходилась через 25 нс для GSK1838705A и через 20 нс для BMS195614, KT185, KT203 и RS504393, и после этого оставалась стабильной до 50 нс для всех лигандов. Колебания значений RMSD находились в диапазоне от 1,6 до 1,7 нм для GSK1838705A, BMS195614 и RS504393 и от 2,0 до 2,1 нм для KT185. В целом, результаты RMSD показывают, что связывание каждого соединения с S-RBD S-белка стабильно (Рисунки S3A – E).

Рисунок 6.Двумерное представление H-связей и гидрофобных взаимодействий выбранных молекул соединения с S-RBD S-белка с использованием LigPlot. (A) KT203 (B) BMS195614 (BMS) (C) KT185 (D) RS5049393 (E) GSK1838705A (GSK). Лиганды окрашены и представлены фиолетовым цветом, водородные связи показаны зелеными пунктирными линиями, красные звездочки представляют гидрофобные взаимодействия, а связи белков показаны коричневым цветом.

Обсуждение

Понимание механизма распознавания вирусных рецепторов, ответственного за инфекцию COVID-19, патогенеза и диапазона хозяев, дает направление для разработки противовирусной терапии для борьбы и лечения этой глобальной пандемии 2020 года.Против SARS-CoV-2 не существует лекарств или противовирусных препаратов, а разработка новых молекул требует времени. Более того, ВОЗ уже объявила инфекцию COVID-19 глобальной пандемической проблемой, поэтому перепрофилирование лекарств, доступных для других болезней, было бы полезным, поскольку они могут быть непосредственно протестированы как лекарства против SARS-CoV-2 и могут быть обработаны для испытаний COVID-19.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 .

Жизненный цикл вируса включает проникновение в клетку-хозяин после прикрепления к рецептору клетки-хозяина, высвобождение генетического материала внутри клетки, синтез структурных и неструктурных белков и геномной РНК, сборку зрелых вирусных частиц с последующим отпочковыванием для выхода из клетки-хозяина (38).Таким образом, РНК-вирусы, такие как вирус чикунгунья, вирус денге, вирус Эбола, SARS, MERS, вирус Sindbis и т. Д., Могут быть нацелены на каждый из этих этапов их жизненного цикла для борьбы с вызываемыми ими инфекциями (39). Сообщалось о противовирусных препаратах, блокирующих проникновение вируса или действующих на стадиях репликации, против денге, вируса чикунгунья и других подобных РНК-вирусов (40, 41). Исследования показывают, что нацеливание на стадию синтеза капсида также может предотвратить стадию почкования вируса (42, 43). Противовирусные препараты против SARS-CoV-2 также можно идентифицировать, воздействуя на вирус на этих этапах жизненного цикла.

Вирусный S-белок, присутствующий на оболочке SARS-CoV-2, отвечает за опосредование взаимодействия с рецептором ACE2, присутствующим в клетках-хозяевах, через его блок RBD. Поскольку это взаимодействие необходимо для проникновения SARS-CoV-2 в клетку-хозяина и инфицирования, препараты, нацеленные на межбелковые взаимодействия интерфейса S-RBD-ACE2, могут потенциально ингибировать проникновение вируса в клетку-хозяина и, таким образом, обеспечивать быстрое решение для борьбы с SARS- CoV-2 инфекции (44). Перепрофилирование лекарств на основе структуры с использованием высокопроизводительных инструментов виртуального скрининга использовалось для выявления одобренных FDA лекарств или соединений, которые могут блокировать взаимодействия рецептора SARS-CoV-2-ACE2.Результаты этого исследования моделирования S-RBD SARS-CoV-2 в сочетании с быстрым скринингом одобренных FDA библиотечных молекул LOPAC против S-RBD и рецептора ACE2 выявили потенциальные соединения, которые могут ингибировать вирусную инфекцию.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219

В соответствии с результатами, полученными после скрининга библиотеки лекарственных средств, были проведены исследования молекулярного докинга, чтобы получить представление о способе связывания и важнейших молекулярных взаимодействиях выбранных лигандов с белком ACE2 клетки-хозяина и белком S-RBD SARS-CoV- 2.Что касается ингибиторов ACE2, гидрохлорид GR и GNF-5 предпочтительно взаимодействуют с остатками горячей точки 353, а остальные три, RS504393, TNP и ацетат эптифибатида, хорошо взаимодействуют с остатками, соседними с горячей точкой 31, посредством полярных, а также гидрофобных связей. Подход рационального дизайна лекарственного средства на основе структуры может быть использован для создания молекулы лекарственного средства, объединяющей эти два лиганда, которые будут обладать способностью связывать как горячую точку 31, так и горячую точку 353. Предполагается, что KT203 и BMS195614 будут потенциальными ингибиторами S-RBD SARS-CoV- 2 в погоне за их высокими энергиями связывания и благодаря их способности взаимодействовать и блокировать ключевые остатки RBD, ответственные за распознавание горячей точки 31 и горячей точки 353 SARS-CoV-2 (Фигуры 5B, C, 6A, B).KT185, RS504393 и GSK1838705A были другими полученными лигандами, и было обнаружено, что KT185 проявляет более высокое сродство к остатку S-RBD, взаимодействующему с горячей точкой 31, проявляя взаимодействия с Phe486 и Gln493 (Фигуры 5D-F). Интересно, что RS504393 был скринингован, чтобы быть общим как для S-RBD, так и для интерфейсных остатков ACE2, с более высоким сродством к мотиву связывания вируса ACE2.

Виртуальный скрининг библиотек соединений позволил получить некоторые перспективные препараты, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), которые, как предполагается, могут ингибировать РНК-вирусы путем нацеливания на этапы проникновения или репликации их жизненного цикла или путем обеспечения противовоспалительного действия.GNF-5, идентифицированный в нашем исследовании, уже является лекарством, которое, как сообщается, блокирует индуцированное слияние S-белка коронавируса до гемифузии путем ингибирования киназы Abl (45).Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Этот препарат также подавляет проникновение вируса денге, воздействуя на киназу Abl (46). Точно так же TNP, идентифицированный против ACE2, является селективным ингибитором инозитол-гексакисфосфаткиназы (IP6K) и передачи сигналов Akt, который, как сообщается, отвечает за ингибирование инфекции MERS-CoV (47, 48). Гидрохлорид GR является антагонистом рецептора серотонина 5-HT1B / 1D, а также играет роль в подавлении проникновения вируса Эбола в клетку-хозяина (49).Ацетат эптифибатида защищает легкие от воспалений, вызванных вирусом гриппа, и был зарегистрирован как противовирусный препарат, подавляющий протеазную активность капсидного белка вируса чикунгунья (50, 51). Известно, что KT185 и KT203, ингибиторы белка S-RBD SARS-CoV-2, оказывают противовоспалительное действие в легких (52, 53). GSK1838705A, как известно, уменьшает воспаления, вызванные инфекциями, вызванными вирусом гриппа, тогда как BMS195614, другой ингибитор S-RBD, как предполагается, подавляет вирусную инфекцию гепатита B (54–56).Соединение RS504393, идентифицированное как против ACE2, так и против S-RBD, нацелено на рецептор хемокинов, механизм, с помощью которого SARS-CoV препятствует иммунным ответам хозяина (57). Подробная роль проверенных соединений вместе с сайтами-мишенями обобщена в таблице 3. Следовательно, эти молекулы также, вероятно, будут эффективны против вируса, не только нацеливая стадию проникновения вируса, но и могут действовать как противовоспалительные препараты против повреждений клеток и тканей, вызванных Инфекция SARS-CoV-2 (50, 53).

Таблица 3.Обобщенная таблица лекарств, идентифицированных против интерфейса рецептора SARS-CoV-2-ACE2, с указанием их функций и роли в РНК-вирусах.

Заявление о доступности данных

Наборы данных, представленные в этом исследовании, можно найти в онлайн-репозиториях. Названия репозитория / репозиториев и номера доступа можно найти в статье / Дополнительных материалах.

Авторские взносы

Ю.М. участвовал в концептуализации, черновике рукописи и рецензировании.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 СТ участвует в концептуализации, дизайне, анализе данных и составлении рукописей. SC выполнил все вычислительные исследования, проанализировал данные и подготовил рукопись. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

SC благодарит Совет научных и промышленных исследований правительства Индии за финансовую поддержку.ST благодарит Совет по научным и инженерным исследованиям Департамента науки и технологий правительства Индии (проект № IPA / 2020/000054) за поддержку этого исследования. YM благодарит отдел образования, ICAR, Нью-Дели за национальную стипендию. Мы также благодарим Центр макромолекулярной кристаллографии (MCU) в Индийском технологическом институте Рурки (IIT Roorkee) за компьютерное оборудование. Авторы благодарят Викрама Далала за его помощь в критическом прочтении рукописи, которая помогла нам улучшить качество рукописи.Более ранняя версия этой статьи (ChemRxiv doi: https://doi.org/10.26434/chemrxiv.12005988.v2) была размещена на сервере предпечатной подготовки ChemRxiv.org (60).

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.01664/full#supplementary-material

Список литературы

1. Ван И, Шан Дж., Грэм Р., Барик Р.С., Ли Ф. Распознавание рецепторов новым коронавирусом из Ухани: анализ, основанный на десятилетних структурных исследованиях SARS.J Virol. (2020) 94: e00127-20. DOI: 10.1128 / JVI.00127-20

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Малик Ю.С., Сиркар С., Бхат С., Шарун К., Дхама К., Дадар М. и др. Возникающий новый коронавирус (2019-nCoV) — текущий сценарий, эволюционная перспектива, основанная на анализе генома и последних разработках.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Vet Q. (2020) 40: 68–76. DOI: 10.1080 / 01652176.2020.1727993

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Хуанг Ц., Ван И, Ли Х, Рен Л., Чжао Дж, Ху И и др.Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай. Ланцет (Лондон, Англия). (2020) 395: 497–506. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30183-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Лю З., Сяо Х, Вэй Х, Ли Дж., Ян Дж., Тан Х и др. Состав и дивергенция белков спайков коронавируса и рецепторов ACE2 хозяина предсказывают потенциальных промежуточных хозяев SARS-CoV-2. J Med Virol. (2020) jmv.25726. DOI: 10.1002 / jmv.25726

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Хуанг К., Херрманн А. Быстрая оценка способности человека связываться с рецепторами нового коронавируса 2019 г. (2019-nCoV). bioRxiv [Препринт]. (2020). DOI: 10.1101 / 2020.02.01.930537

CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Gaunt ER, Hardie A, Claas ECJ, Simmonds P, Templeton KE. Эпидемиология и клинические проявления четырех коронавирусов человека 229E, HKU1, NL63 и OC43, обнаруженных в течение 3 лет с использованием нового метода мультиплексной ПЦР в реальном времени. J Clin Microbiol. (2010) 48: 2940–7.DOI: 10.1128 / JCM.00636-10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Уайлдер-Смит А., Фридман Д.О. Изоляция, карантин, социальное дистанцирование и сдерживание сообщества: ключевая роль старых мер общественного здравоохранения в вспышке нового коронавируса (2019-nCoV). J Travel Med. (2020) 27: тааа020. DOI: 10.1093 / jtm / taaa020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Wu Z, McGoogan JM. Характеристики и важные уроки вспышки коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19) в Китае: краткое изложение отчета Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний о 72314 случаях.ДЖАМА. (2020) 323: 1239–42.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 DOI: 10.1001 / jama.2020.2648

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Эльшабрави Х.А., Кафлин М.М., Бейкер С.К., Прабхакар Б.С. Человеческие моноклональные антитела против высококонсервативных доменов HR1 и HR2 шипового белка SARS-CoV в более широком смысле нейтрализуют. PLoS ONE. (2012) 7: e50366. DOI: 10.1371 / journal.pone.0050366

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Дхама К., Шарун К., Тивари Р., Дадар М., Малик Ю.С., Сингх К.П. и др.COVID-19, новая коронавирусная инфекция: достижения и перспективы в разработке и разработке вакцин, иммунотерапевтических и терапевтических средств. Hum Vaccin Immunother. (2020) 16: 1–7. DOI: 10.1080 / 21645515.2020.1735227

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Mü MA, Drosten C, Pö S, et al. Вход в клетки SARS-CoV-2 зависит от ACE2 и TMPRSS2 и блокируется клинически доказанным ингибитором протеазы. Клетка. (2020) 181: 1–10.DOI: 10.1016 / j.cell.2020.02.052

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Вонг С.К., Ли В., Мур М.Дж., Чоу Х., Фарзан М. Фрагмент из 193 аминокислот белка S коронавируса SARS эффективно связывает ангиотензин-превращающий фермент 2. J. Biol Chem. (2004) 279: 3197–201. DOI: 10.1074 / jbc.C300520200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Бонавиа А., Зелус Б.Д., Вентворт Д.Е., Талбот П.Дж., Холмс К.В. Идентификация рецептор-связывающего домена гликопротеина шипа коронавируса человека HCoV-229E.J Virol. (2003) 77: 2530–8. DOI: 10.1128 / JVI.77.4.2530-2538.2003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Chan JF-W, Kok K-H, Zhu Z, Chu H, To KK-W, Yuan S, et al. Геномная характеристика нового патогенного для человека коронавируса 2019 года, выделенного от пациента с атипичной пневмонией после посещения Ухани. Emerg Microbes Infect.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 (2020) 9: 221–36. DOI: 10.1080 / 22221751.2020.1719902

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20.Wu K, Li W, Peng G, Li F. Кристаллическая структура домена связывания рецептора респираторного коронавируса NL63 в комплексе с его рецептором человека. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106: 19970–4. DOI: 10.1073 / pnas.0

7106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Ли Ф, Ли В., Фарзан М., Харрисон С.К. Структурная биология: структура рецептор-связывающего домена шипа коронавируса SARS в комплексе с рецептором. Наука. (2005) 309: 1864–8. DOI: 10.1126 / science.1116480

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23.Wu F, Zhao S, Yu B, Chen Y-M, Wang W, Song Z-G и др. Новый коронавирус, связанный с респираторным заболеванием человека в Китае. Природа. (2020) 579: 265–9. DOI: 10.1038 / s41586-020-2008-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Тротт О., Олсон А.Дж. AutoDock Vina: повышение скорости и точности стыковки за счет новой функции подсчета очков, эффективной оптимизации и многопоточности. J. Comput Chem. (2010) 31: 455–61. DOI: 10.1002 / jcc.21334

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.ООО «Шредингер». Система молекулярной графики PyMOL, версия 1.8. ООО «Шредингер» (2015)

Google Scholar

28. Пронк С., Палл С., Шульц Р., Ларссон П., Бьелкмар П., Апостолов Р. и др. GROMACS 4.5: высокопроизводительный и высокопараллельный набор инструментов молекулярного моделирования с открытым исходным кодом. Биоинформатика. (2013) 29: 845–54. DOI: 10.1093 / биоинформатика / btt055

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Уотерхаус А., Бертони М., Бинерт С., Студер Дж., Тауриелло Дж., Гумиенни Р. и др.SWISS-MODEL: моделирование гомологии белковых структур и комплексов. Nucleic Acids Res. (2018) 46: W296 – W303.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 DOI: 10.1093 / nar / gky427

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Домингес С., Боеленс Р., Бонвин AMJJ. HADDOCK: подход к стыковке белков и белков, основанный на биохимической или биофизической информации. J Am Chem Soc. (2003) 125: 1731–7. DOI: 10.1021 / ja026939x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Ласковски Р.А., Макартур М.В., Мосс Д.С., Торнтон Дж. М..PROCHECK: программа для проверки стереохимического качества белковых структур. J Appl Crystallogr. (1993) 26: 283–91. DOI: 10.1107 / S0021889892009944

CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Wiederstein M, Sippl MJ. ProSA-web: интерактивный веб-сервис для распознавания ошибок в трехмерных структурах белков. Nucleic Acids Res. (2007) 35: W407–10. DOI: 10,1093 / нар / гкм290

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35.Айзенберг Д., Люти Р., Боуи Дж. VERIFY3D: оценка моделей белков с трехмерными профилями. Методы Энзимол. (1997) 277: 396–404. DOI: 10.1016 / S0076-6879 (97) 77022-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Каур Р., Ниту, Мудгал Р., Хосе Дж., Кумар П., Томар С. Гликан-зависимая вирусная инфекция чикунгунья, выявленная противовирусной активностью хи-подобного лектина, специфичного для NAG. Вирусология. (2019) 526: 91–8. DOI: 10.1016 / j.virol.2018.10.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40.Сингх Х., Мудгал Р., Нарвал М., Каур Р., Сингх В.А., Малик А. и др. Ингибирование вируса чикунгунья пептидомиметическими ингибиторами, нацеленными на вирус-специфическую цистеиновую протеазу. Биохимия. (2018) 149: 51–61. DOI: 10.1016 / j.biochi.2018.04.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Мудгал Р., Махаджан С., Томар С. Ингибирование вируса чикунгунья с помощью аналога аденозина, нацеленного на SAM-зависимую метилтрансферазу nsP1.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 FEBS Lett. (2020) 594: 678–94. DOI: 10.1002 / 1873-3468.13642

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Шарма Р., Кесари П., Кумар П., Томар С. Анализ структуры и функции капсидного белка вируса чикунгунья: небольшие молекулы, нацеленные на гидрофобный карман капсида. Вирусология. (2018) 515: 223–34. DOI: 10.1016 / j.virol.2017.12.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Шарма Р., Фатма Б., Саха А., Баджпай С., Систла С., Даш П.К. и др. Ингибирование вируса чикунгунья пиколинатом, который нацелен на вирусный капсидный белок.Вирусология. (2016) 498: 265–76. DOI: 10.1016 / j.virol.2016.08.029

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Адедеджи А.О., Северсон В., Йонссон К., Сингх К., Вайс С.Р., Сарафианос С.Г. Новые ингибиторы проникновения коронавируса при тяжелом остром респираторном синдроме, которые действуют по трем разным механизмам. J Virol. (2013) 87: 8017–28. DOI: 10.1128 / JVI.00998-13

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Sisk JM, Frieman MB, Machamer CE.Индуцированное белком коронавируса S слияние блокируется до гемифузии ингибиторами киназы Abl. J Gen Virol. (2018) 99: 619–30. DOI: 10.1099 / jgv.0.001047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Кларк MJ, Miduturu C, Schmidt AG, Zhu X, Pitts JD, Wang J, et al. GNF-2 подавляет вирус денге, воздействуя на киназы Abl и вирусный белок е. Cell Chem Biol. (2016) 23: 443–52. DOI: 10.1016 / j.chembiol.2016.03.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47.Чакраборти А., Колдобский М.А., Белло Н.Т., Максвелл М., Поттер Дж.Дж., Юлури К.Р. и др. Пирофосфаты инозитола подавляют передачу сигналов akt, тем самым регулируя чувствительность к инсулину и прибавку в весе. Клетка. (2010) 143: 897–910. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.11.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Киндрачук Дж., Орк Б., Харт Б. Дж., Мазур С., Холбрук М. Р., Фриман М. Б. и др. Противовирусный потенциал модуляции передачи сигналов ERK / MAPK и PI3K / AKT / mTOR для коронавирусной инфекции ближневосточного респираторного синдрома, выявленный с помощью анализа временного кинома.Противомикробные агенты Chemother. (2015) 59: 1088–99. DOI: 10.1128 / AAC.03659-14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Cheng H, Lear-Rooney CM, Johansen L, Varhegyi E, Chen ZW, Olinger GG, et al. Ингибирование проникновения вируса Эбола и марбург антагонистами рецепторов, связанных с G-белком. J Virol. (2015) 89: 9932–8. DOI: 10.1128 / JVI.01337-15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Ле В.Б., Шнайдер Дж. Г., Бургелинг И., Берри Ф., Дукатез М., Герен Дж. Л. и др.Активация и агрегация тромбоцитов способствует воспалению легких и патогенезу вируса гриппа. Am J Respir Crit Care Med. (2015) 191: 804–19. DOI: 10.1164 / rccm.201406-1031OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Фатьма Б., Кумар Р., Сингх В.А., Нехул С., Шарма Р., Кесари П. и др. Ингибиторы капсидной протеазы альфавируса как потенциальные противовирусные средства для инфекции Chikungunya. Antiviral Res. (2020) 179: 104808. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2020.104808

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52.Bottemanne P, Paquot A, Ameraoui H, Alhouayek M, Muccioli GG. Ингибитор домена 6 α / β-гидролазы WWL70 снижает вызванное эндотоксином воспаление легких у мышей, потенциальный вклад 2-арахидоноилглицерина и лизоглицерофосфолипидов. FASEB J. (2019) 33: 7635–46. DOI: 10.1096 / fj.201802259R

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Hsu K-L, Tsuboi K, Chang JW, Whitby LR, Speers AE, Pugh H, et al. Открытие и оптимизация пиперидил-1,2,3-триазолмочевины в качестве сильнодействующих, селективных и активных in vivo ингибиторов α / β-гидролазного домена, содержащего 6 (ABHD6).Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 J Med Chem. (2013) 56: 8270–9. DOI: 10.1021 / jm400899c

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Саббатини П., Коренчук С., Роуанд Дж. Л., Грой А., Лю К., Лепери Д. и др. GSK1838705A ингибирует рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 и киназу анапластической лимфомы и проявляет противоопухолевую активность на экспериментальных моделях рака человека. Mol Cancer Ther. (2009) 8: 2811–20. DOI: 10.1158 / 1535-7163.MCT-09-0423

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55.Цукуда С., Ваташи К., Ивамото М., Сузуки Р., Айзаки Х., Окада М. и др. Нарушение регуляции рецептора ретиноевой кислоты снижает проницаемость гепатоцитов к инфекции вируса гепатита B за счет модуляции экспрессии котранспортного полипептида таурохолата натрия (NTCP). J Biol Chem. (2015) 290: 5673–84. DOI: 10.1074 / jbc.M114.602540

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Ли Г, Чжоу Л., Чжан Ч., Ши И, Донг Д., Бай М. и др. Инсулиноподобный фактор роста 1 регулирует острое воспалительное повреждение легких, опосредованное инфекцией вируса гриппа.Front Microbiol. (2019) 10: 2541. DOI: 10.3389 / fmicb.2019.02541

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Kwiatkowski K, Piotrowska A, Rojewska E, Makuch W., Mika J. RS504393 влияет на уровень ноцицептивных факторов и усиливает опиоидный анальгетический эффект у нейропатических крыс. J Neuroimmune Pharmacol. (2017) 12: 402–19. DOI: 10.1007 / s11481-017-9729-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Ян Д., Тонг Л., Ван Д., Ван И, Ван Х, Бай К.Роль CC-хемокиновых рецепторов (CCR) в остром повреждении легких, вызванном липополисахаридами. Respir Physiol Neurobiol. (2010) 170: 253–9. DOI: 10.1016 / j.resp.2010.02.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Хаммонд Л.А., Кринкс С.Х. Ван, Дарем Дж., Томкинс С.Е., Бернетт Р.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Д., Джонс Е.Л. и др. Антагонисты рецепторов ретиноевой кислоты (RAR) являются мощными ингибиторами роста клеток карциномы простаты. Br J Рак. (2001) 85: 453–62. DOI: 10.1054 / bjoc.2001.1939

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60.Чоудхари С., Малик Ю.С., Томар С. Идентификация ингибиторов входа в клетки SARS-CoV-2 путем перепрофилирования лекарств с использованием подхода виртуального скрининга на основе структуры in silico. chemRxiv [Препринт]. (2020). DOI: 10.26434 / chemrxiv.12005988

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Идентификация ингибиторов проникновения клеток SARS-CoV-2 путем перепрофилирования лекарств с использованием in silico подхода виртуального скрининга на основе структуры

Front Immunol. 2020; 11: 1664.

Швета Чоудхари

1 Департамент биотехнологии, Индийский технологический институт Рурки, Рурки, Индия

Яшпал С.Малик

2 Отдел биологической стандартизации, Индийский институт ветеринарных исследований, Барейли, Индия

Шайли Томар

1 Департамент биотехнологии, Индийский технологический институт Рурки, Рурки, Индия

1 Департамент биотехнологии, Индийский технологический институт Рурки, Рурки, Индия

2 Отдел биологической стандартизации, Индийский институт ветеринарных исследований, Барейли, Индия

Отредактировал: Дениз Л.Дулан, Университет Джеймса Кука, Австралия

Рецензент: Ханс Де Хаард, argenx BVBA, Бельгия; Арун Кумар, Коалиция за инновации в обеспечении готовности к эпидемиям (CEPI), Норвегия

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Вакцины и молекулярная терапия» журнала «Границы в иммунологии»

Поступила в редакцию 17 апреля 2020 г .; Принято 2020 июн 22.

Copyright © 2020 Choudhary, Malik and Tomar.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License (CC BY).Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Быстро распространяющаяся высококонтагиозная и патогенная болезнь, связанная с SARS-коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), связанная с коронавирусным заболеванием 2019 (COVID-19), была объявлена ​​Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) пандемией.Новый SARS-CoV-2 2019 проникает в клетку-хозяина путем связывания вирусного поверхностного гликопротеина (S-белка) с рецептором клеточного ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). Молекулярное взаимодействие вируса с клеткой-хозяином представляет собой многообещающую терапевтическую мишень для идентификации противовирусных препаратов SARS-CoV-2. Перепрофилирование лекарств может обеспечить быстрое и потенциальное лекарство от экспоненциального распространения COVID-19. Для этого был использован подход виртуального скрининга с высокой пропускной способностью для исследования одобренных FDA библиотечных препаратов LOPAC в отношении как рецептор-связывающего домена спайкового белка (S-RBD), так и рецептора клетки-хозяина ACE2.Первичный скрининг выявил несколько многообещающих молекул для обеих мишеней, которые в дальнейшем были детально проанализированы по их энергии связи, режимам связывания посредством молекулярного стыкования, динамики и моделирования. Очевидно, было обнаружено, что гидрохлорид гидрат GR 127935, GNF-5, RS504393, TNP и эптифибатида ацетат связываются с вирусными связывающими мотивами рецептора ACE2. Кроме того, KT203, BMS195614, KT185, RS504393 и GSK1838705A были идентифицированы как связывающиеся в сайте связывания рецептора на вирусном S-белке.Эти идентифицированные молекулы могут эффективно способствовать контролю быстрого распространения SARS-CoV-2 не только за счет потенциального ингибирования вируса на этапе проникновения, но также предполагается, что они действуют как противовоспалительные агенты, которые могут облегчить воспаление легких.Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Своевременное определение и определение эффективного лекарства для борьбы с глобальным кризисом COVID-19 и его успокоения — это высшая потребность часа. Кроме того, своевременное тестирование in vivo для подтверждения эффективности ингибирования этими молекулами анти-SARS-CoV-2 может спасти жизни.

Ключевые слова: РНК-вирусы, SARS-CoV-2, рецептор-связывающий домен, ACE2, COVID-19, перепрофилирование лекарств

Введение

Мир столкнулся с ужасной ситуацией глобальной чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения из-за вирусной пандемии тяжелая лихорадочная пневмония, такая как респираторный синдром, вызванная новым коронавирусом SARS-CoV-2, вызывающим болезнь COVID-19. SARS-CoV-2, член семейства Coronaviridae, представляет собой вирус с одноцепочечной оболочечной РНК с положительным смыслом, который вызывает инфекции у птиц, млекопитающих и морских видов во всем мире (1, 2).Клиническое начало инфекции COVID-19 характеризуется такими симптомами, как головная боль, сухой кашель и лихорадка; в тяжелых случаях полиорганная недостаточность и даже летальный исход (3). По состоянию на 13 апреля 2020 года вспышка нанесла ущерб более чем 1800000 человек во всем мире, и уже зарегистрировано около 100000 смертей из материкового Китая и остальных 213 затронутых стран (4).

Инфекции, вызванные альфа-коронавирусами (NL63-CoV и HCoV-229E), обычно протекают в легкой форме и бессимптомны, тогда как бета-коронавирусы, такие как коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), вызвали серьезные эпидемии (5).В 2002 году SARS-CoV превратился в эпидемию в Китае, в результате чего было зарегистрировано около 8000 случаев (6). Рецидив БВРС-КоВ был позже зарегистрирован в Саудовской Аравии с уровнем летальности 35% (7, 8). NL63-CoV, HCoV-OC43 и HCoV-HKU1 — это еще несколько коронавирусов, вызывающих инфекции у людей (9).

Повторное появление коронавирусов, таких как SARS-CoV-2, в конце 2019 года, поставило мир в состояние повышенной готовности и создало тревожную ситуацию, требующую неотложного лечения, чтобы предотвратить потенциальную смерть инфицированных пациентов (2, 10 ).Кт203 параметры: Биполярные транзисторы, КТ201, КТ202, КТ203, КТ206, КТ207, КТ208, КТ209, КТ210, КТ211, КТ214, КТ215, КТ216, КТ218, КТ219 Несмотря на обширные усилия исследователей во всем мире, до сих пор нет эффективных противовирусных препаратов или методов лечения, которые могли бы лечить пациентов или предотвращать передачу вируса. Текущие усилия по профилактике и лечению направлены на карантин и локализацию инфицированных пациентов для предотвращения передачи инфекции от человека человеку (10, 11). Однако имеются сообщения о перепрофилировании противовирусных препаратов, таких как ремдесивир, лопинавир, ритонавир и противомалярийный препарат хлорохин, против SARS-CoV-2 (12). Кроме того, для борьбы с кризисом COVID-19 также разрабатываются нейтрализующие препараты на основе моноклональных антител (13, 14).

Коронавирусная инфекция у людей вызывается в основном взаимодействиями между заякоренным в оболочке шиповым гликопротеином (S-белком) коронавируса и рецептором клетки-хозяина, ангиотензин-превращающим ферментом 2 (ACE2) (15, 16). S-белок состоит из двух субъединиц: S1 как рецептор-связывающий домен (RBD) и субъединица S2 отвечает за слияние вирусной мембраны и клеточной мембраны хозяина (17). Субъединица S2 SARS-CoV-2 высококонсервативна с ~ 99% сходством, тогда как субъединица S1 разделяет 70% сходства с другими летучими мышами SARS-CoV и SARS-CoV человека, но основной домен RBD среди них высоко консервативен (2, 18 ).Кроме того, остатки S-RBD SARS-CoV-2 высоко консервативны по сравнению с SARS-CoV от летучих мышей, человека и пальмовой циветты. Было обнаружено, что сродство между S-RBD SARS-CoV-2 и ACE2 примерно в десять раз выше по сравнению с SARS-CoV RBD (2003 год), что означает, что ACE2 является специфическим рецептором, который отвечает за связывание вируса с мембрана клетки-хозяина (8, 19). Очевидно, что ключевые остатки RBD SARS-CoV (Tyr442, Leu472, Asn479, Asp480 и Thr487) предположительно подверглись естественному отбору при SARS-CoV-2 и, как предполагается, играют решающую роль в межвидовой передаче вируса. коронавирусы (19).На основании предыдущих исследований, Lys31 и Lys353, расположенные на ACE2, считаются вирус-связывающими «горячими пятнами», ответственными за связывание S-белка (1, 20). В рецепторе ACE2 человека горячая точка 31 (Lys31) состоит из солевого мостика между Lys31 и Glu35, а горячая точка 353 состоит из другого солевого мостика между Lys353 и Asp38, окруженного гидрофобной средой (20). SARS-CoV-2 распознает человеческий ACE2 по его остаткам Gln493 и Leu455, которые, как предполагается, образуют благоприятные молекулярные взаимодействия с горячей точкой 31, тем самым усиливая связывание вируса с человеческим ACE2.Кроме того, другие ключевые остатки S-белка обеспечивают дополнительную поддержку для точки 31 (SARS-CoV-2: Leu455, Phe486, Ser494; SARS-CoV: Tyr442, Leu472 и Asp480). В SARS-CoV-2 остаток 494, который представляет собой серин, также усиливает структурную стабильность горячей точки 353 (Lys353) рецептора ACE2 (1).

Интересно, что подробный молекулярный анализ и характеристика этих взаимодействий между рецептором ACE2 и S-RBD SARS-CoV-2 важны для разработки вакцин или терапевтических препаратов для профилактики и лечения инфекций SARS-CoV-2.Вычислительный скрининг больших библиотек соединений может быть проведен против мишеней SARS-CoV-2 на основе эпитопов, полипротеина, домена S-RBD SARS-CoV-2 или вирусного рецептора ACE2. Их использование для лечения коронавирусных инфекций может быть альтернативным подходом, который может помочь довольно быстро обнаружить потенциальные противовирусные молекулы (21). С этой целью был использован подход виртуального скрининга на основе структуры для идентификации молекул-ингибиторов, нацеленных на взаимодействие вируса SARS-CoV-2 с клеткой-хозяином, с использованием кристаллической структуры ACE2 в комплексе с S-RBD и недавно выпущенной полногеномной последовательности SARS-CoV. -2 (22, 23).Учитывая, что ACE2 является ключевым рецептором для S-RBD, в этом исследовании были задействованы 31 и 353 остатки, чтобы идентифицировать небольшие молекулы, которые могут помочь в предотвращении инфекций SARS-CoV-2. Этот каркас неоднократно применялся для идентификации малых молекул, нацеленных как на горячую точку связывания вируса 31, так и на горячую точку 353 на рецепторе ACE2, а также на остатки S-RBD SARS-CoV-2. Связывающие взаимодействия потенциальных противовирусных молекул, идентифицированные в этом исследовании, были подтверждены с использованием подхода молекулярного докинга и моделирования на основе кремниевой структуры.Это исследование выявило потенциальные агенты против SARS-CoV-2, которые могут быть непосредственно протестированы для исследований in vitro и in vivo для борьбы с глобальной угрозой COVID-19.

Материалы и методы

Аппаратное и программное обеспечение

Все вычислительные исследования были выполнены на рабочей станции macOS Mojave с 8-ядерным процессором Intel Xeon E5. Исследования МД-моделирования проводились на рабочей станции LINUX с использованием силового поля GROMOS96 43a1 в пакете GROMACS 5.1.1. Программное обеспечение для биоинформатики, такое как PyRx 0.8 (24), Open Babel (25), AutoDock Vina (26), PyMol (27), GROMACS (28) и онлайн-ресурсы, такие как SWISS MODEL (29), HADDOCK (30), RCSB PDB (31), NCBI (32) ), ProCheck на сервере валидации RCSB (33), ProSA-web (34), сервер SAVES-Verify3D (35) и т. Д.

Создание трехмерной модели гомологии S1-субъединицы

Моделирование гомологии для S1-субъединицы S-белка (остатки 319-529) SARS-CoV-2 было выполнено с использованием SWISS-MODEL. NCBI использовался для получения последовательности-мишени для SARS-CoV-2 на основе последовательности полного генома SARS-CoV-2 (номер доступа в GenBank: {«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: » MN
7.3 «,» term_id «:» 1798172431 «,» term_text «:» MN
7.3 «}} MN
7.3). Кристаллическая структура S-белка SARS-CoV-2 (PDB ID: 6VSB) была полученным совпадением шаблона, которое имеет идентичность последовательности ~ 99%. Это было использовано в качестве шаблона для построения трехмерной модели белка S-RBD SARS-CoV-2. Оценка качества предсказанной трехмерной (3D) модели гомологии белка S-RBD было выполнено с помощью PROCHECK с последующей проверкой с использованием графика ProSA, сервера SAVES и Verify 3D. Была выбрана модель с наилучшим отображением с наименьшим количеством остатков в запрещенной области и использовалась для виртуального скрининга для идентификации соединений, связывающих S-RBD. .

Выбор библиотеки лигандов

Для перепрофилирования клинически одобренных лекарств на основе структуры для скрининга с целью выявления потенциальных противовирусные препараты или соединения. Библиотека LOPAC содержит продаваемые лекарства, а также фармакологически активные соединения, которые обладают хорошо охарактеризованной активностью. Эти потенциальные молекулы лекарства были состыкованы в кристаллических структурах ACE2 и смоделированы S-RBD SARS-CoV-2.

Виртуальный скрининг на основе структуры против рецептора ACE2 и S-RBD

Для этого исследования кристаллическая структура белка рецептора ACE2 (PDB ID: 2AJF) и шипового белка S-RBD, которая была смоделирована с использованием шаблона S-белка SARS-CoV-2 (идентификатор PDB: 6VSB). Трехмерные структуры лекарств или небольших химических молекул, извлеченные из библиотеки LOPAC, имели тип SDF. Программное обеспечение Open Babel использовалось для преобразования всех лигандов в тип PDBQT. AutoDock Vina (версия 4.2) и PyRx использовались для скрининга одобренных FDA молекул библиотеки LOPAC, сосредоточенных вокруг 31 и 353 остатков белка ACE2 клетки-хозяина.Кроме того, смоделированная структура S-RBD SARS-CoV-2 также использовалась для in silico скрининга терапевтических молекул из библиотеки LOPAC, нацеленных на важные остатки (Leu455, Phe486, Asn487, Gln493 и Ser494), ответственные за распознавание горячих точек 31 и горячая точка 353 рецептора ACE2. Наиболее популярные соединения, нацеленные на специфические остатки ACE2 и S-RBD, были отобраны и дополнительно проанализированы AutoDock Vina для выявления специфических взаимодействий, участвующих в связывании молекул с мишенями.

Молекулярный докинг

Изучение молекулярного докинга выбранных соединений в белковые мишени проводилось с использованием AutoDock Vina.Было проведено два различных набора исследований стыковки: один набор для моделирования S-RBD SARS-CoV-2, а другой набор для белка ACE2 клетки-хозяина. Для обоих исследований белки были предварительно обработаны путем удаления всей воды и добавления зарядов Коллмана. Была проведена оптимизация водородной связи (Н-связи), и к ней были добавлены заряды Гастайгера с помощью инструментов AutoDock MGL 1.5.6. Блок сетки рецептора был создан с помощью AutoGrid4 с размерами блока сетки 60 Å × 80 Å × 60 Å с интервалом 0,447 Å, центрированным вокруг горячих точек Lys31, Glu35, Asp38 и Lys353 для белка ACE2.Ящик сетки для S-RBD также был установлен с интервалом 0,442 Å и размерами 62 Å × 82 Å × 82 Å с центром вокруг остатков Leu455, Phe486, Asn487, Gln493 и Ser494. Для стыковки использовался генетический алгоритм Ламарка (ГА) в сочетании с методом оценки энергии на основе сети. Программа была запущена в общей сложности 50 запусков генетического алгоритма. Остальные параметры были установлены по умолчанию, и полученный окончательный результат был проанализирован вручную с помощью PyMol и LigPlot.

Моделирование молекулярной динамики

И белок ACE2, и белок S-RBD, и их соответствующие отобранные соединения были подвергнуты исследованиям моделирования молекулярной динамики (МД) для оценки гибкости и стабильности взаимодействий белок-лиганд.С этой целью пакет GROMACS 5.4.1 использовался для проведения всех исследований моделирования с использованием силового поля GROMOS96 43a1 на рабочей станции на базе LINUX. Параметры лиганда и файлы топологии были созданы с помощью сервера PRODRG. Кроме того, для сольватации были добавлены ионы и молекулы воды для нейтрализации всей кубической системы. Используя метод наискорейшего спуска, был выполнен этап минимизации энергии с последующим уравновешиванием постоянного количества частиц, объема и температуры (NVT), постоянного количества частиц, давления и температуры (NPT).Уравновешивание NVT было выполнено при 300K с электростатической отсечкой на коротком расстоянии 1,2 нм, а регулирование температуры было выполнено с использованием метода температурной связи Берендсена. Далее выполнялась следующая фаза уравновешивания NPT, и координаты генерировались каждые 1 пс. Наконец, производственный цикл MD 50 нс был выполнен с временным интервалом интегрирования 2 фс, и траектории генерировались через каждые 10 пс. Конформации, созданные на этапе получения, использовали для расчета значений RMSD комплексов белок-лиганд.

Результаты

Идентификация молекул, связывающих рецептор ACE2

Чтобы опосредовать проникновение внутрь клетки-хозяина, тримерный S-гликопротеин коронавируса связывается с рецептором ACE2 на поверхности клетки-хозяина через S-RBD S-белка (36). ACE2 представляет собой мембранный гликопротеин, содержащий когтеобразный N-концевой домен пептидазы, состоящий из α-спиральных долей, присутствующих на внешней поверхности и отвечающих за взаимодействие с чашеобразной полостью на S-RBD (20). В последовательности SARS-CoV-2 остатки S-RBD, непосредственно взаимодействующие с рецептором ACE2, аналогичны последовательности SARS-CoV, что убедительно свидетельствует о том, что ACE2 играет центральную роль в проникновении SARS-CoV-2 в клетку-хозяин. (36, 37).Сообщается, что Lys31 и Lys353 являются двумя основными сайтами связывания вируса с горячими точками, расположенными на ACE2 на интерфейсе вирус-рецептор для NL63-CoV и SARS-CoV (1, 20). Недавние опубликованные данные показывают, что горячая точка 31 состоит из солевого мостика между Lys31 и Glu35, а горячая точка 353 представляет собой солевой мостик между Lys353 и Asp38, оба погребены в гидрофобной среде (1, 20).

Таким образом, горячие точки связывания вируса на рецепторе ACE2 были нацелены на идентификацию молекул из одобренной FDA библиотеки LOPAC, которая, как ожидается, блокирует рецептор ACE2 и его взаимодействия с вирусом.Компьютерный высокопроизводительный скрининг был выполнен с использованием PyRx и AutoDock Vina с сеткой, центрированной по остаткам горячих точек Lys31 и Lys353 (). Кандидаты в лиганды с наибольшим успехом оценивались на основе их энергии связывания для белка ACE2. Лучшие 5 молекул были отобраны на основе значений RMSD, молекулярных взаимодействий с интерфейсными остатками и энергий связи. Гидрат гидрохлорида GR 127935, GNF-5, RS504393, TNP и ацетат эптифибатида были самыми популярными соединениями, которые нацелены на интерфейс хозяин-вирус ACE2 ().Чтобы получить более полное представление о взаимодействиях, присутствующих на границе раздела лиганд-ACE2, каждая из выбранных молекул была стыкована с белком ACE2 с помощью AutoDock Vina. Лиганды с наивысшей оценкой, основанные на их аффинности связывания и визуальном анализе стыкованных комплексов на их способность образовывать Н-связь и другие взаимодействия с мотивами связывания вируса ACE2, задокументированы в.

Лучшие выбранные лиганды из библиотеки LOPAC, демонстрирующие молекулярные взаимодействия с рецептором ACE2 клетки-хозяина. (A) Горячая точка 31 и горячая точка 353 остатков рецептора ACE2, ответственных за распознавание S-RBD SARS-CoV-2.(B) Молекулярные взаимодействия гидрохлорида GR с рецептором ACE2. (C) Молекулярные взаимодействия GNF-5 с рецептором ACE2. (D) Молекулярные взаимодействия RS504393 с рецептором ACE2. (E) Молекулярные взаимодействия TNP с рецептором ACE2. (F) Молекулярные взаимодействия ацетата эптифибатида с рецептором ACE2. Синие ленты соответствуют остаткам рецептора ACE2, а модель желтой палочки представляет остатки лигандов. БЫТЬ, связывающая энергия.

Таблица 1

Энергия связывания, полярное и гидрофобное взаимодействие выбранных соединений, проверенных против рецептора ACE2 клетки-хозяина.

Гидрофобные взаимодействия 903 −11,23

Gln42 904 NE2-NE2

−1

Лиганд Энергия связывания (ккал / моль) Взаимодействия
Н-связи Длина связи (Å)
N5-OE2 (Glu37)
O2-N (Asp350)
2,87
2,95
Phe40, Ala348, Trp349, Gly352, Lys353, Gly354, His378, Asp382, Asg690, P393a, Al393 His401
RS504393 −8.32 O2-NZ (Lys68) 2,79 Asp30, Lys31, His34, Glu35, Asp38, Leu39, Gln42, Phe72
TNP -7,42 Lys31, Glu35, Leu39, Lys68, Phe72, Gln76, Leu79
N2-OE2 и N5-OE2 (Glu75) 2,92 и 2,60 O3-NE1 (Trp69) 2,83 Glu37, Phe40, Leu73, Lys353, Gly354, Phe356, Leu391, Asn394
O2-OD50 2 (

N403 OD50) и57 и 2.82
O2-N (Gly352) 3.08
O-N1 (Phe4404 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904 904

O1-Nh2 (Arg393) 2,75
Ацетат эптифибатида −6,05 O-N10 (His34) 2,88 Lys31, Glu468 Leu4 90, Asp38 N11-OE2 (Glu75) 2.75
N9-NE2 (Gln76) 3,27

Сравнение молекулярных взаимодействий между рецептором ACE2 и лигандами V-молекулы с использованием верхнего докинга

Библиотеку LOPAC, полученную путем скрининга, анализировали с помощью PyMol и LigPlot. Гидрат гидрохлорида GR 127935 (гидрохлорид GR) показывает самую высокую энергию связи (-11,23 ккал / моль), образует 2 H-связи с рецептором ACE2 ().Помимо этого, также наблюдаются гидрофобные взаимодействия, включая остаток активной точки Lys353 и другие соседние остатки, такие как Phe40, Ala348, Trp349, Gly352, Gly354, His378, Asp382, Tyr385, Ala386, Phe390, Arg393, Asn394 и His401, четко отображая его способность связывать и блокировать взаимодействия с остатками горячей точки 353 (,). Лиганд GNF-5 (B.E = -7,57 ккал / моль) взаимодействует с Lys353 через гидрофобную связь (). GNF-5 обладает максимальным количеством водородных связей, включающих остатки Trp69, Asp350, Gly352, Phe390 и Arg393, а также гидрофобные взаимодействия, демонстрируя его сродство к горячей точке 353 (,).Ключевые гидрофобные взаимодействия, играющие важную роль для этих лигандов, включают Phe40, Lys353, Gly354 и Asn394 вместе с другими остатками (,). Эти взаимодействия ясно демонстрируют, что гидрохлорид GR и GNF-5 являются соединениями, которые потенциально могут ингибировать вирус, связываясь с горячей точкой 353 (). Пристыкованные конформации лиганда RS504393 (BE = -8,32 ккал / моль), TNP (BE = -7,42 ккал / моль) и ацетата эптифибатида (BE = -6,05 ккал / моль) предполагают, что эти лиганды проявляют сродство к остаткам горячей точки 31. и, в некоторой степени, также к точке 353, демонстрирующей гидрофобное взаимодействие с Asp38 ().TNP взаимодействует с ACE2, образуя 3H-связи с Gln42 и Glu75, тогда как RS504393 взаимодействует с ACE2 с H-связью с Lys68. Здесь описаны гидрофобные взаимодействия для TNP: Lys31, Glu35, Leu39, Lys68, Phe72, Gln76 и Leu79. RS504393 взаимодействует с Asp30, Lys31, His34, Glu35, Asp38, Leu39, Gln42 и Phe72 посредством гидрофобных взаимодействий, как показано на (). Ацетат эптифибатида взаимодействует с ACE2 через 3H-связи с остатками His34, Glu75 и Gln76 и гидрофобные связи с Lys31, Glu35, Asp38, Leu39, Lys68 и Phe72, демонстрируя его большее сродство к горячей точке 31 ().МД моделирование было выполнено для проверки стабильности выбранных соединений с белком рецептора ACE2. Кривые RMSD для всех комплексов белок-лиганд достигли равновесия через 20 нс, и было обнаружено, что колебания находятся в диапазоне от 0,25 до 0,31 нм для гидрохлорида GR, RS504393, TNP и ацетата эптифибатида и от 0,35 до 0,4 нм для GNF-5, что свидетельствует о том, что связывание молекул с белком ACE2 приводило к образованию стабильных комплексов (рисунки S1A – E). Учитывая результаты всех наборов стыковок, наше исследование предоставляет доказательства того, что эти идентифицированные молекулы, конкретно взаимодействующие с горячей точкой 31 и горячей точкой 353, в случае их перепрофилирования могут оказаться потенциальными лекарствами для дальнейших исследований.

Двумерное представление H-связей и гидрофобных взаимодействий выбранного соединения с рецептором ACE2 с использованием LigPlot. (A) гидрохлорид GR (B) GNF-5 (C) RS5049393 (D) TNP (E) ацетат эптифибатида. Лиганды окрашены и представлены фиолетовым цветом, Н-связи показаны зелеными пунктирными линиями, красные звездочки представляют гидрофобные взаимодействия, а связи белков показаны коричневым цветом.

Структура S-RBD SARS-CoV-2

Ключевым фактором, определяющим специфичность коронавируса к хозяину, является закрепленный на поверхности S-белок, ответственный за распознавание рецептора ACE2 клетки-хозяина через его субъединицу S1.Сообщается, что центральные остатки S1 (NL63-CoV: 481-615; SARS-CoV: 306-527) содержат рецептор-связывающий домен (RBD), ответственный за связывание с высоким сродством с рецептором ACE2 (20). Из-за сходства последовательностей между RBD SARS-CoV-2 и SARS-CoV предполагается, что SARS-CoV-2 инфицирует клетку-хозяин через рецептор ACE2 посредством связывания его области RBD с S-белком (8).

Молекулы лекарств, нацеленные на S-белок, могут вылечить инфекции COVID-19 и бороться с пандемией.В этом исследовании субъединица S1 SARS-CoV-2 была нацелена на in silico подход для перепрофилирования молекулы лекарства, которая связывает S-RBD и блокирует его взаимодействие с рецептором ACE2, делая его неспособным инфицировать клетку-хозяин. Поскольку в недавно опубликованной структуре S-белка SARS-CoV-2 (PDB ID: 6VSB) отсутствуют важные петлевые остатки домена S-RBD, которые, как предполагается, участвуют в связывании рецептора, была создана модель гомологии с использованием его в качестве матрицы () . Трехмерная модель субъединицы S1 S-белка SARS-CoV-2 была предсказана с использованием МОДЕЛИ SWISS (эталонная последовательность NCBI: {«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «MN
7.3 «,» term_id «:» 1798172431 «,» term_text «:» MN
7.3 «}} MN
7.3), а в качестве шаблона использовалась структура до слияния гликопротеина шипа SARS-CoV-2 (PDB ID: 6VSB). (). Трехмерная модель, полученная для S-RBD SARS-CoV-2, была проверена с помощью 3D-сервера PROCHECK, ProSA и SAVES-Verify. Рамачандран График модели, предсказанной PROCHECK и SAVES-Verify для домена S-RBD спайкового белка 3D-сервер предполагает, что 82,8% остатков присутствуют в разрешенной области ядра, 15,2% в разрешенной области, 1,4% в разрешенной области и только 0.7% остатков в запрещенной области не являются частью петли, участвующей в связывании рецептора ACE2 (). В целом смоделированная структура была хорошей, поскольку более 99% остатков после подведения итогов находились в разрешенной области графика Рамачандрана.

Структура субъединицы S1 SARS-CoV-2 (идентификатор PMDB: PM0082972). (A) Мультяшное изображение предсказанной субъединицы S1 SARS-CoV-2. (B) Наложение матрицы (ID PDB: 6VSB) и смоделированного S-RBD S-белка. Прогнозируемый S-RBD и шаблон имеют небесно-голубой и зеленый цвета.Обведенная кружком область представляет собой недостающие остатки в петлях матричного S-белка, которые смоделированы для белка S-RBD SARS-CoV-2 с использованием SWISS MODEL.

Проверка структуры субъединицы S1 S-белка с помощью ProCheck и сервера ProSA. (A) График ProCheck Ramachandran, где красный, ярко-желтый и светло-желтый цвета представляют, что 99,4% остатков предсказанной субъединицы S1 S-белка присутствуют в благоприятно разрешенной области, а 0,7% остатков присутствуют в запрещенной области (светло-желтый). (B) Энергетический профиль смоделированного спайкового белка SARS-CoV-2, рассчитанный ProSA.

Дальнейшая проверка модели была проведена с использованием ProSA, где полученная с ее помощью энергия сворачивания белка хорошо согласовывалась с графиком. Полученное с его помощью значение Z-score составило -7,39 (). Общий коэффициент качества, оцененный VERIFY3D, составил ~ 85%. Эти результаты свидетельствуют о том, что смоделированный S-RBD SARS-CoV-2 является приемлемым и может в дальнейшем использоваться для виртуального скрининга на основе структуры. Эта предсказанная модель S-RBD SARS-CoV-2 была использована для исследований стыковки белок-белок, чтобы идентифицировать его остатки, взаимодействующие с рецептором ACE2, и для дальнейшего скрининга небольших соединений, которые могут блокировать эти взаимодействия интерфейса S-RBD-ACE2.Модель предсказанной гомологии для субъединицы S1 S-белка была представлена ​​в базе данных PMDB (PMDB ID: PM0082972), а инструмент HADDOCK был использован для идентификации взаимодействующих остатков между рецептором и S-RBD S-белка (Рисунок S2).

Остатки связывания рецептора на S-RBD SARS-CoV-2

Кристаллическая структура S-белка SARS-CoV-2 (PDB ID: 6VSB), опубликованная недавно, не содержит остатков, присутствующих в области S-RBD SARS -CoV-2. Сообщалось о химерном S-RBD SARS-CoV-2 (PDB ID: 6VW1), но структура состоит в основном из остатков SARS-CoV и содержит только S-RBM SARS-CoV-2.Таким образом, S1-субъединица SARS-CoV-2 была смоделирована и использована для идентификации молекулярных взаимодействий с рецептором ACE2 с использованием инструмента стыковки белок-белок на основе HADDOCK. Горячая точка 31 и горячая точка 353 подавались как центральные остатки, на основе которых были состыкованы остатки S-RBD предсказанной модели (фигура S2).

Идентификация связывающих молекул SARS-CoV-2 S-RBD

Остатки, присутствующие в области интерфейса S-RBD-ACE2, были нацелены и использовались для структурного скрининга и выбора лекарств или соединений с использованием PyRx.Что касается интерфейсных остатков, расчеты стыковки на основе AutoDock Vina были выполнены для пяти основных молекул, выбранных на основе значений RMSD, энергий связывания и их способности образовывать водородные и гидрофобные связи. KT203 и BMS195614 были первыми полученными хитами, имеющими энергии связи -8,73 и -8,25 ккал / моль, соответственно, что было больше, чем у KT185 (-8,16 ккал / моль) и RS504393 (-7,67 ккал / моль) (). Интересно, что молекула RS504393, как установлено, связывает как ACE2 (-8.32 ккал / моль) и S-RBD (-7,67 ккал / моль) (). Полный список полярных и гидрофобных взаимодействий между пятью лигандами и интерфейсом S-RBD показан в.

Лучшие выбранные лиганды из библиотеки LOPAC, демонстрирующие молекулярные взаимодействия с белком S-RBD SARS-CoV-2. (A) Остатки S-RBD, ответственные за взаимодействие с рецептором ACE2. (B) Молекулярные взаимодействия KT203 с S-RBD. (C) Молекулярные взаимодействия BMS195614 с S-RBD. (D) Молекулярные взаимодействия KT185 с S-RBD. (E) Молекулярные взаимодействия RS504393 с S-RBD.(F) Молекулярные взаимодействия GSK1838705A с S-RBD. Синие ленты соответствуют S-RBD спайкового белка SARS-CoV-2, а фиолетовая полоска представляет собой остатки лигандов.

Таблица 2

Энергии связывания, полярные и гидрофобные взаимодействия выбранных соединений, проверенных против S-RBD SARS-CoV-2.

— 904 — 904 — 904 — 904 8.73

904MS 904 MS

904MS 904 O (Asn487)

904

904

2,72 -OG (Ser494)

9 904, Tyu4484 904

904Сравнение между молекулами

7106 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Харрисон С. Коронавирус ускоряет перепрофилирование лекарств. Nat Biotechnol. (2020) 38: 379–91. 10.1038 / d41587-020-00003-1 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22.Ли Ф, Ли В., Фарзан М, Харрисон СК. Структурная биология: структура рецептор-связывающего домена шипа коронавируса SARS в комплексе с рецептором. Наука. (2005) 309: 1864–8. 10.1126 / science.1116480 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Wu F, Zhao S, Yu B, Chen Y-M, Wang W, Song Z-G и др. . Новый коронавирус, связанный с респираторным заболеванием человека в Китае. Природа. (2020) 579: 265–9. 10.1038 / s41586-020-2008-3 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Даллакян С, Олсон А.Дж. Скрининг библиотеки малых молекул путем стыковки с PyRx.Методы Мол биол. (2015) 1263: 243–50. 10.1007 / 978-1-4939-2269-7_19 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Тротт О., Олсон А.Дж. AutoDock Vina: повышение скорости и точности стыковки за счет новой функции подсчета очков, эффективной оптимизации и многопоточности. J. Comput Chem. (2010) 31: 455–61. 10.1002 / jcc.21334 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. ООО «Шредингер»
Система молекулярной графики PyMOL, версия 1.8. ООО «Шредингер»; (2015) [Google Scholar] 28. Пронк С., Палл С., Шульц Р., Ларссон П., Бьелкмар П., Апостолов Р. и др.. GROMACS 4.5: высокопроизводительный и высокопараллельный набор инструментов молекулярного моделирования с открытым исходным кодом. Биоинформатика. (2013) 29: 845–54. 10.1093 / bioinformatics / btt055 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Уотерхаус А., Бертони М., Бинерт С., Студер Дж., Тауриелло Дж., Гумиенни Р. и др. . SWISS-MODEL: моделирование гомологии белковых структур и комплексов. Nucleic Acids Res. (2018) 46: W296 – W303. 10.1093 / nar / gky427 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Домингес К., Боеленс Р., Бонвин AMJJ.HADDOCK: подход к стыковке белков и белков, основанный на биохимической или биофизической информации. J Am Chem Soc. (2003) 125: 1731–7. 10.1021 / ja026939x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Ласковски Р.А., Макартур М.В., Мосс Д.С., Торнтон Дж. М..
PROCHECK: программа для проверки стереохимического качества белковых структур. J Appl Crystallogr. (1993) 26: 283–91. 10.1107 / S0021889892009944 [CrossRef] [Google Scholar] 34. Wiederstein M, Sippl MJ. ProSA-web: интерактивный веб-сервис для распознавания ошибок в трехмерных структурах белков.Nucleic Acids Res. (2007) 35: W407–10. 10.1093 / nar / gkm290 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Айзенберг Д., Люти Р., Боуи Дж. VERIFY3D: оценка моделей белков с трехмерными профилями. Методы Энзимол. (1997) 277: 396–404. 10.1016 / S0076-6879 (97) 77022-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Шан Дж, Йе Г, Ши К., Ван И, Ло С., Айхара Х и др. . Структурная основа распознавания рецепторов новым коронавирусом из Ухани. (2020) 1–19. 10.21203 / rs.2.24749 / v1 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39.Каур Р., Ниту, Мудгал Р., Хосе Дж., Кумар П., Томар С. Гликан-зависимая вирусная инфекция чикунгунья, проявляющаяся противовирусной активностью специфического хи-подобного лектина NAG. Вирусология. (2019) 526: 91–8. 10.1016 / j.virol.2018.10.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Сингх Х., Мудгал Р., Нарвал М., Каур Р., Сингх В.А., Малик А. и др. . Ингибирование вируса чикунгунья пептидомиметическими ингибиторами, нацеленными на вирус-специфическую цистеиновую протеазу. Биохимия. (2018) 149: 51–61. 10.1016 / j.biochi.2018.04.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41.Мудгал Р., Махаджан С., Томар С. Ингибирование вируса Чикунгунья с помощью аналога аденозина, нацеленного на SAM-зависимую метилтрансферазу nsP1. FEBS Lett. (2020) 594: 678–94. 10.1002 / 1873-3468.13642 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Шарма Р., Кесари П., Кумар П., Томар С. Понимание структурно-функций капсидного белка вируса чикунгунья: небольшие молекулы, нацеленные на гидрофобный карман капсида. Вирусология. (2018) 515: 223–34. 10.1016 / j.virol.2017.12.020 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43.Шарма Р., Фатма Б., Саха А., Баджпай С., Систла С., Даш П. К. и др. . Ингибирование вируса чикунгунья пиколинатом, который нацелен на вирусный капсидный белок. Вирусология. (2016) 498: 265–76. 10.1016 / j.virol.2016.08.029 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Адедеджи А.О., Северсон В., Йонссон К., Сингх К., Вайс С.Р., Сарафианос С.Г. Новые ингибиторы проникновения коронавируса при тяжелом остром респираторном синдроме, которые действуют по трем разным механизмам. J Virol. (2013) 87: 8017–28. 10.1128 / JVI.00998-13 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45.Sisk JM, Frieman MB, Machamer CE. Индуцированное белком коронавируса S слияние блокируется до гемифузии ингибиторами киназы Abl. J Gen Virol. (2018) 99: 619–30. 10.1099 / jgv.0.001047 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Кларк MJ, Miduturu C, Schmidt AG, Zhu X, Pitts JD, Wang J и др. . GNF-2 подавляет вирус денге, воздействуя на киназы Abl и вирусный белок е. Cell Chem Biol. (2016) 23: 443–52. 10.1016 / j.chembiol.2016.03.010 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47.Чакраборти А., Колдобский М.А., Белло Н.Т., Максвелл М., Поттер Дж.Дж., Юлури К.Р. и др. . Пирофосфаты инозитола подавляют передачу сигналов akt, тем самым регулируя чувствительность к инсулину и прибавку в весе. Клетка. (2010) 143: 897–910. 10.1016 / j.cell.2010.11.032 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Киндрачук Дж., Орк Б., Харт Б.Дж., Мазур С., Холбрук М.Р., Фриман М.Б. и др. . Противовирусный потенциал модуляции передачи сигналов ERK / MAPK и PI3K / AKT / mTOR для коронавирусной инфекции ближневосточного респираторного синдрома, выявленный с помощью анализа временного кинома.Противомикробные агенты Chemother. (2015) 59: 1088–99. 10.1128 / AAC.03659-14 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Cheng H, Lear-Rooney CM, Johansen L, Varhegyi E, Chen ZW, Olinger GG и др. . Ингибирование проникновения вируса Эбола и марбург антагонистами рецепторов, связанных с G-белком. J Virol. (2015) 89: 9932–8. 10.1128 / JVI.01337-15 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Ле В.Б., Шнайдер Дж. Г., Бургелинг Й., Берри Ф., Дукатез М., Герен Дж. Л. и др. . Активация и агрегация тромбоцитов способствует воспалению легких и патогенезу вируса гриппа.Am J Respir Crit Care Med. (2015) 191: 804–19. 10.1164 / rccm.201406-1031OC [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Фатма Б., Кумар Р., Сингх В.А., Нехул С., Шарма Р., Кесари П. и др. . Ингибиторы капсидной протеазы альфавируса как потенциальные противовирусные средства для инфекции Chikungunya. Antiviral Res. (2020) 179: 104808. 10.1016 / j.antiviral.2020.104808 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Bottemanne P, Paquot A, Ameraoui H, Alhouayek M, Muccioli GG. Ингибитор домена 6 α / β-гидролазы WWL70 снижает вызванное эндотоксином воспаление легких у мышей, потенциальный вклад 2-арахидоноилглицерина и лизоглицерофосфолипидов.FASEB J. (2019) 33: 7635–46. 10.1096 / fj.201802259R [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Hsu K-L, Tsuboi K, Chang JW, Whitby LR, Speers AE, Pugh H, et al. . Открытие и оптимизация пиперидил-1,2,3-триазолмочевины в качестве сильнодействующих, селективных и активных in vivo ингибиторов α / β-гидролазного домена, содержащего 6 (ABHD6). J Med Chem. (2013) 56: 8270–9. 10.1021 / jm400899c [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Саббатини П., Коренчук С., Роуэн Дж. Л., Грой А., Лю К., Лепери Д. и др. . GSK1838705A ингибирует рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 и киназу анапластической лимфомы и проявляет противоопухолевую активность на экспериментальных моделях рака человека.Mol Cancer Ther. (2009) 8: 2811–20. 10.1158 / 1535-7163.MCT-09-0423 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Цукуда С., Ваташи К., Ивамото М., Сузуки Р., Айзаки Х., Окада М. и др. . Нарушение регуляции рецептора ретиноевой кислоты снижает проницаемость гепатоцитов к инфекции вируса гепатита B за счет модуляции экспрессии котранспортного полипептида таурохолата натрия (NTCP). J Biol Chem. (2015) 290: 5673–84. 10.1074 / jbc.M114.602540 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Ли Г, Чжоу Л., Чжан Ч., Ши И, Донг Д., Бай М. и др.. Инсулиноподобный фактор роста 1 регулирует острое воспалительное повреждение легких, опосредованное инфекцией вируса гриппа. Front Microbiol. (2019) 10: 2541. 10.3389 / fmicb.2019.02541 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Kwiatkowski K, Piotrowska A, Rojewska E, Makuch W., Mika J. RS504393 влияет на уровень ноцицептивных факторов и усиливает опиоидный анальгетический эффект у невропатических крыс. J Neuroimmune Pharmacol. (2017) 12: 402–19. 10.1007 / s11481-017-9729-6 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58.Ян Д., Тонг Л., Ван Д., Ван И, Ван X, Бай С. Роль хемокиновых рецепторов CC (CCR) в остром повреждении легких, вызванном липополисахаридами. Respir Physiol Neurobiol. (2010) 170: 253–9. 10.1016 / j.resp.2010.02.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Хаммонд Л.А., Кринкс С.Х. Ван, Дарем Дж., Томкинс С.Е., Бернетт Р.Д., Джонс Е.Л. и др. . Антагонисты рецепторов ретиноевой кислоты (RAR) являются мощными ингибиторами роста клеток карциномы простаты. Br J Рак. (2001) 85: 453–62. 10.1054 / bjoc.2001.1939 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60.Чоудхари С., Малик Ю.С., Томар С.
Идентификация ингибиторов входа в клетки SARS-CoV-2 путем перепрофилирования лекарств с использованием подхода виртуального скрининга на основе структуры in silico. chemRxiv [Препринт]. (2020). 10.26434 / chemrxiv.12005988 [CrossRef] [Google Scholar]

Sonstige Messtechnik Kewtech KT203 Цифровые клещи для измерения постоянного тока переменного тока, тока / напряжения / сопротивления LDMC25 Case Business & Industrie mafc.com.sa

Sonstige Messtechnik Kewtech KT203 Цифровые клещи постоянного и переменного тока для измерения тока / напряжения / сопротивления LDMC25 Case Business & Industrie mafc.com.sa

  1. Home
  2. Business & Industrie
  3. Elektronik & Messtechnik
  4. Mess- & Prüftechnik
  5. Sonstige Messtechnik
  6. Kewtech KT203 Цифровые клещи постоянного тока Kewtech KT203 Цифровые клещи для измерения тока / напряжения / сопротивления Kewtech KT203 Цифровые клещи для измерения тока / напряжения / сопротивления Kewtech Kewlett-Packard

    Токоизмерительные клещи для постоянного тока переменного тока, тока / напряжения / сопротивления LDMC25 Case Business & Industrie, Цифровые клещи для измерения постоянного тока переменного тока, тока / напряжения / сопротивления LDMC25 Case Kewtech KT203, Other Test, Kewtech KT203 Digital AC DC Clamp Meter Current / Voltage / Resistance LDMC25 CaseBusiness, Office & Промышленность, испытания, измерения и проверки.AC DC клещи для измерения тока / напряжения / сопротивления LDMC25 Case Kewtech KT203 Digital.

    Kewtech KT203 Цифровые клещи для измерения постоянного и переменного тока, токоизмерительные клещи для измерения тока / напряжения / сопротивления LDMC25 Case

    : Номер телефона

    مكتب التدقيق الحديث للاستشارات منشأة وطنية تأسست بشراكة مهنيه من قبل نخبة من المستشارين السعوديين في مجالات متعددة لتقدم خدماتها لعملائها على منهجية معتمدة ومعايير عالمية.

    : رسالتنا

    تقديم خدمات المراجعة وادارة المخاطر والاستشارات المالية والادارية بمنهجية معتمدة ومعايير عالمية تفوق متطلبات عملائنا, وبناء علاقات طويلة الأمد مع عملائنا في المملكة العربية السعودية.

    : رؤيتنا

    ن نكون الرواد في مجال المراجعة والاستشارات المالية والادارية والخيار الأمثل لعملائنا.

    Kewtech KT203 Цифровые клещи для измерения постоянного тока и тока / напряжения / сопротивления LDMC25 Case

    Kewtech KT203 Цифровые клещи для измерения постоянного тока и тока / напряжения / сопротивления LDMC25 CaseBusiness, Office & Industrial, Test, Measurement & Inspection, Other Test, Measurement & Inspection !.Artikelzustand :: Neu: Neuer, unbenutzter und unbeschädigter Artikel in nicht geöffneter Originalverpackung (soweit eine Verpackung vorhanden ist). Die Verpackung sollte der im Einzelhandel entsprechen. Ausnahme: Der Artikel war ursprünglich in einer Nichteinzelhandelsverpackung verpackt, z. B. unbedruckter Karton oder Plastikhülle. Weitere Einzelheiten im Angebot des Verkäufers. Все определения Измененный элемент: ition Нет , Бренд: : Kewtech : Пользовательский комплект: : Нет , Максимальное входное напряжение: Bu 600 В : Тип: : Токоизмерительные клещи , Удержание данных: : Да : MPN: : KT203 , EAN: : 25 5060084080

    Kewtech KT203 Цифровые клещи для измерения постоянного тока и тока / напряжения / сопротивления LDMC25 Корпус

    Länge roh gesägt / Schnittflächen.Verpackungsliste, Wenn Ihr Abfluss mal wieder verstopft ist dann sollten Sie es auf die «alte gute Art» versuchen, Travelite Basics Multifunktionsrucksack schwarz 96286 35x42x22 cm. Die Farben können anders sein als die Differenzanzeige, Spaß beim Training zu haben, Große Auswahl und Gratis Lieferung durch ab 29 €. Драйвер двигателя Motortreiber 6V-28V DC-DC Step Down PWM Spannungswandler Linear, Motorengeschwindigkeit 9000 U / min, gefällt mir nicht o, M 3,2 мм 50 Unterlegscheiben DIN 9021 Messing M3. fünfundzwanzig Stickereien.Lipo Balancer Verlängerungskabel 6S JST — XH Länge: ок. M22-LEDC230-W LED-Element 230 V AC weiß Bodenbefestigung Eaton 216566. KESOTO Innen-Thermometer Temperaturanzeige für Auto Heim Camping, Röhren- und Flachkollektoren. Кнопка Rocker Schalter Black Red Green Light 2 3 4 6 PIN Wippschalter KCD1. Jetzt bei bestellen. Бестер Шац дер Вельт. 21 мм Innendurchmesser X 3 мм Kreuz Bereich O-Ringe 27 мм мм 21×3 Viton Fkm. Hergestellt aus Edelstahl, wodurch Du mehr Gewicht bewegen und so schneller Muskeln und Kraft aufbauen kannst, ► 2 Stk 689 ZZ Kugellager 9 x 17 x 5 мм Rillenkugellager 9 мм Welle Miniatur.dass die Tasche verloren geht. Dichtungen oder Kleinteilen, 20 FLACHGREIFER TOPF MAGNETE HARTFERRIT D40x8 мм FERRIT GEWINDEBUCHSE 12,5 кг. Подставка для мобильного телефона: просто нужно слегка коснуться подставки для телефона. — Fantastisch für Tischnummern. ILCE-6000 NETZTEIL mit KUPPLER для SONY Alpha A6000. Weiches Innenfutter hält die Füße angenehm warm, ПАРАМЕТР Материал 0% полиэстер, Artina 5er Sparset Leinwand auf Keilrahmen zum Malen Maltuch Küntstlerbedarf. Я играю Schwimmwindel passt sich an die Haut des Babys an./ Мода: Kostenlose Lieferung und Rückgabe, OMMO LEBEINDR Образовательный Kunststoff-petrischale Petrischalen Tissue Culture Lab Zubehör 10pcs 60mm Petrischale: Küche & Haushalt, sind unkritisch und schränken den täglichen Gebrauch Dest Artik.

    Kewtech KT203 Цифровые клещи постоянного тока для измерения тока / напряжения / сопротивления LDMC25 Case

    Other Test, Kewtech KT203 Digital AC DC Clamp Meter Current / Voltage / Resistance LDMC25 CaseBusiness, Office & Industrial, Test, Measurement & Inspection.

    (PDF) Идентификация ингибиторов проникновения клеток SARS-CoV-2 путем перепрофилирования лекарств с использованием in silico подхода виртуального скрининга на основе структуры

    Choudhary et al. Перепрофилирование одобренных FDA препаратов против SARS-CoV-2

    — вспышка нового коронавируса (2019-nCoV). J Travel Med. (2020) 27: тааа020.

    doi: 10.1093 / jtm / taaa020

    11. Ву З., МакГуган Дж. М.. Характеристики и важные уроки вспышки

    коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) в Китае: краткое изложение отчета

    о 72314 случаях, полученного от Китайского центра по контролю заболеваний и

    по профилактике.ДЖАМА. (2020) 323: 1239–42. DOI: 10.1001 / jama.2020.2648

    12. Touret F, de Lamballerie X. О хлорохине и COVID-19. Antiviral Res.

    (2020) 177: 104762. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2020.104762

    13. Эльшабрави Х.А., Кафлин М.М., Бейкер С.К., Прабхакар Б.С. Человеческие моноклональные антитела

    против высококонсервативных доменов HR1 и HR2 спайкового белка SARS-

    CoV в более широком смысле нейтрализуют. PLoS ONE. (2012) 7: e50366.

    doi: 10.1371 / journal.pone.0050366

    14. Дхама К., Шарун К., Тивари Р., Дадар М., Малик Ю.С., Сингх К.П. и др. COVID-

    19, развивающаяся коронавирусная инфекция: достижения и перспективы в разработке

    и разработке вакцин, иммунотерапевтических и терапевтических средств. Hum Vaccin

    Immunother. (2020) 16: 1–7. DOI: 10.1080 / 21645515.2020.1735227

    15. Ho ff mann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Mü MA, Drosten C, Pö S,

    et al. Вход в клетки SARS-CoV-2 зависит от ACE2 и TMPRSS2 и блокируется

    клинически доказанным ингибитором протеазы.Клетка. (2020) 181: 1–10.

    doi: 10.1016 / j.cell.2020.02.052

    16. Wong SK, Li W, Moore MJ, Choe H, Farzan M. 193-аминокислотный фрагмент

    белка S коронавируса SARS эффективно связывает ангиотензин преобразование фермента

    2. J. Biol Chem. (2004) 279: 3197–201. doi: 10.1074 / jbc.C300520200

    17. Бонавиа А., Зелус Б.Д., Вентворт Д.Е., Талбот П.Дж., Холмс К.В. Идентификация

    рецептор-связывающего домена шипового гликопротеина коронавируса человека

    HCoV-229E.J Virol. (2003) 77: 2530–8. DOI: 10.1128 / JVI.77.4.2530-2538.2003

    18. Чан Дж.Ф.-В, Кок К-Х, Чжу З., Чу Х, То КК-В, Юань С. и др. Геномная характеристика

    нового патогенного для человека коронавируса 2019 года изолировала

    от пациента с атипичной пневмонией после посещения Ухани. Emerg Microbes

    Заражение. (2020) 9: 221–36. DOI: 10.1080 / 22221751.2020.1719902

    19. Андерсен К.Г., Рамбаут А., Липкин В.И., Холмс Э.С., Гарри РФ.

    Ближайшее происхождение SARS-CoV-2.Nat Med. (2020) 26: 450–2.

    doi: 10.1038 / s41591-020-0820-9

    20. Wu K, Li W, Peng G, Li F. Кристаллическая структура рецептор-связывающего домена NL63 респираторного коронавируса

    в комплексе со своим рецептором человека. Proc Natl Acad

    Sci USA. (2009) 106: 19970–4. doi: 10.1073 / pnas.0

    7106

    21. Харрисон К. Коронавирус ускоряет перепрофилирование лекарств. Nat

    Biotechnol. (2020) 38: 379–91. DOI: 10.1038 / d41587-020-00003-1

    22. Ли Ф, Ли В., Фарзан М., Харрисон СК.Структурная биология: структура спайкового рецептор-связывающего домена коронавируса SARS

    в комплексе с рецептором. Наука.

    (2005) 309: 1864–8. DOI: 10.1126 / science.1116480

    23. Wu F, Zhao S, Yu B, Chen Y-M, Wang W, Song Z-G, et al. Новый коронавирус

    связан с респираторным заболеванием человека в Китае. Природа. (2020) 579: 265–9.

    doi: 10.1038 / s41586-020-2008-3

    24. Даллакян С, Олсон AJ. Скрининг библиотеки малых молекул с помощью стыковки

    с PyRx.Методы Мол биол. (2015) 1263: 243–50.

    doi: 10.1007 / 978-1-4939-2269-7_19

    25. О’Бойл Н.М., Бэнк М., Джеймс Калифорния, Морли С., Вандермерш Т., Хатчисон

    GR. Open babel: открытый химический ящик с инструментами. J Cheminform. (2011) 3:33.

    doi: 10.1186 / 1758-2946-3-33

    26. Тротт О., Олсон А.Дж.. AutoDock Vina: повышение скорости и точности стыковки

    за счет новой функции подсчета очков, эффективной оптимизации и многопоточности

    . J. Comput Chem. (2010) 31: 455–61.DOI: 10.1002 / jcc.21334

    27. Schrodinger LLC. Система молекулярной графики PyMOL, версия 1.8.

    Schrodinger LLC (2015)

    28. Пронк С., Палл С., Шульц Р., Ларссон П., Бьелкмар П., Апостолов Р. и др. GROMACS

    4.5: высокопроизводительный и высокопараллельный набор инструментов для молекулярного моделирования с открытым исходным кодом

    . Биоинформатика. (2013) 29: 845–54. DOI: 10.1093 / bioinformatics / btt055

    29. Уотерхаус А., Бертони М., Бинерт С., Студер Г., Тауриелло Г., Гумиенни Р. и др.

    SWISS-MODEL: моделирование гомологии белковых структур и комплексов.

    Nucleic Acids Res. (2018) 46: W296 – W303. DOI: 10.1093 / nar / gky427

    30. Домингес К., Боеленс Р., Бонвин AMJJ. HADDOCK: подход стыковки белок-белок

    , основанный на биохимической или биофизической информации. J Am

    Chem Soc. (2003) 125: 1731–7. DOI: 10.1021 / ja026939x

    31. Берман Х.М., Вестбрук Дж., Фенг З., Гиллиланд Дж., Бхат Т.Н., Вайссиг

    Н и др. Банк данных о белках.Nucleic Acids Res. (2000) 28: 235–42.

    doi: 10.1093 / nar / 28.1.235

    32. Координаторы NR. Ресурсы базы данных Национального центра

    биотехнологической информации. Nucleic Acids Res. (2016) 44: D7 – D19.

    doi: 10.1093 / nar / gkv1290

    33. Ласковски Р.А., Макартур М.В., Мосс Д.С., Торнтон Дж. М.. PROCHECK: программа

    для проверки стереохимического качества белковых структур. J Appl

    Кристаллография. (1993) 26: 283–91. DOI: 10.1107 / S0021889892009944

    34.Wiederstein M, Sippl MJ. ProSA-web: интерактивный веб-сервис

    для распознавания ошибок в трехмерных структурах белков. Nucleic

    Acids Res. (2007) 35: W407–10. DOI: 10.1093 / nar / gkm290

    35. Айзенберг Д., Люти Р., Боуи Ю. VERIFY3D: Оценка моделей белка

    с трехмерными профилями. Методы Энзимол. (1997) 277: 396–404.

    doi: 10.1016 / S0076-6879 (97) 77022-8

    36. Шан Дж, Йе Г, Ши К., Ван И, Луо С., Айхара Х и др.Структурная основа распознавания рецепторов

    новым коронавирусом из Ухани. (2020) 1–19.

    doi: 10.21203 / rs.2.24749 / v1

    37. Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Zhou Q. Структура димерного полноразмерного

    ACE2 человека в комплексе с B 0 AT1. bioRxiv [Препринт]. (2020)

    doi: 10.1101 / 2020.02.17.951848

    38. Димитров Д.С. Запись вируса: молекулярные механизмы и биомедицинские приложения

    . Nat Rev Microbiol. (2004) 2: 109–22. DOI: 10.1038 / nrmicro817

    39. Каур Р., Ниту, Мудгал Р., Хосе Дж., Кумар П., Томар С. Гликан-зависимая

    вирусная инфекция чикунгунья, вызванная противовирусной активностью специфического

    хи-подобного лектина NAG. Вирусология. (2019) 526: 91–8. DOI: 10.1016 / j.virol.2018.10.009

    40. Сингх Х., Мудгал Р., Нарвал М., Каур Р., Сингх В.А., Малик А. и др. Ингибирование вируса C hikungunya

    пептидомиметическими ингибиторами, нацеленными на специфическую протеазу цистеина

    вируса. Биохимия. (2018) 149: 51–61.doi: 10.1016 / j.biochi.2018.04.004

    41. Мудгал Р., Махаджан С., Томар С. Ингибирование вируса Чикунгунья с помощью аналога

    аденозина, нацеленного на SAM-зависимую метилтрансферазу nsP1. FEBS

    Lett. (2020) 594: 678–94. DOI: 10.1002 / 1873-3468.13642

    42. Шарма Р., Кесари П., Кумар П., Томар С. Структурная функция

    Взгляд на капсидный белок вируса чикунгунья: маленькие молекулы

    , нацеленные на гидрофобный карман капсида. Вирусология. (2018) 515: 223–34.

    doi: 10.1016 / j.virol.2017.12.020

    43. Sharma R, Fatma B, Saha A, Bajpai S, Sistla S, Dash PK, et al. Ингибирование вируса чикунгунья

    пиколинатом, который нацелен на вирусный капсидный белок. Вирусология.

    (2016) 498: 265–76. DOI: 10.1016 / j.virol.2016.08.029

    44. Адедеджи А.О., Северсон В., Йонссон К., Сингх К., Вайс С.Р., Сарафанос

    SG. Новые ингибиторы проникновения коронавируса

    тяжелого острого респираторного синдрома, которые действуют по трем разным механизмам.J Virol. (2013) 87: 8017–28.

    doi: 10.1128 / JVI.00998-13

    45. Sisk JM, Frieman MB, Machamer CE. Индуцированное белком коронавируса S слияние

    блокируется до гемифузии ингибиторами киназы Abl. J Gen Virol. (2018)

    99: 619–30. DOI: 10.1099 / jgv.0.001047

    46. Кларк MJ, Miduturu C, Schmidt AG, Zhu X, Pitts JD, Wang J, et al. GNF-

    2 ингибирует вирус денге, воздействуя на киназы Abl и вирусный белок е. Cell

    Chem Biol. (2016) 23: 443–52.doi: 10.1016 / j.chembiol.2016.03.010

    47. Чакраборти А., Колдобский М.А., Белло Н.Т., Максвелл М., Поттер Дж.Дж.,

    Джулури К.Р. и др. Пирофосфаты инозитола подавляют передачу сигналов akt, тем самым регулируя чувствительность к инсулину и прибавку в весе. Клетка. (2010) 143: 897–910.

    doi: 10.1016 / j.cell.2010.11.032

    48. Киндрачук Дж., Орк Б., Харт Б.Дж., Мазур С., Холбрук М.Р., Фриман МБ,

    и др. Противовирусный потенциал ERK / MAPK и PI3K / AKT / mTOR передачи сигналов

    Модуляция

    для коронавирусной инфекции ближневосточного респираторного синдрома как

    , идентифицированная с помощью анализа временного кинома.Противомикробные агенты Chemother. (2015)

    59: 1088–99. DOI: 10.1128 / AAC.03659-14

    49. Cheng H, Lear-Rooney CM, Johansen L, Varhegyi E, Chen ZW, Olinger

    GG, et al. Ингибирование проникновения вируса Эбола и марбург антагонистами рецепторов, связанных с G-белком-

    . J Virol. (2015) 89: 9932–8. DOI: 10.1128 / JVI.01

    337-15

    50. Ле В.Б., Шнайдер Дж. Г., Бургелинг Й., Берри Ф., Дукатез М., Герен Дж. Л.,

    и др. Активация и агрегация тромбоцитов способствуют воспалению легких и патогенезу вируса гриппа.Am J Respir Crit Care Med. (2015) 191: 804–19.

    doi: 10.1164 / rccm.201406-1031OC

    51. Фатма Б., Кумар Р., Сингх В.А., Нехул С., Шарма Р., Кесари П. и др. Ингибиторы капсидной протеазы Alphavirus

    в качестве потенциальных противовирусных агентов для инфекции Chikungunya

    . Antiviral Res. (2020) 179: 104808. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2020.

    104808

    Границы иммунологии | www.frontiersin.org 13 июля 2020 г. | Том 11 | Статья 1664

    android — Migrate to Jetpack compose error: Unbound symbols not allowed

    Я хотел перенести свой существующий проект на частичное использование для него Jetpack compose.
    Итак, я открыл его с помощью Android studio 4.2-canary9 и добавил действие compose, чтобы студия Android добавила необходимые конфигурации.

    При попытке запустить проект выдает ошибку:

      e: java.lang.AssertionError: несвязанные символы не разрешены
      

    Использование Выполнить с --stacktrace Мне бросили этот stacktrace:

      e: java.lang.AssertionError: несвязанные символы не разрешены
        Свободный публичный символ публичного котлинкс.android.synthetic.main.activity_main / state.  | -5663767092261428579 [0]
        Несвязанный общедоступный символ для общедоступного kotlinx.android.synthetic.main.activity_main / stateContainer.  | -4335442114828357571 [0]
        Несвязанный общедоступный символ для общедоступного kotlinx.android.synthetic.main.activity_main / list.  | 913
Лиганд Энергия связывания (ккал / моль) Взаимодействия
Н-связи Длина связи (Å)
O3-O (Phe490) 2,85 Tyr449, Asn450, Tyr451, Leu452, Leu455, Lys458, Phe486, Tyr489, Pro491, Leu492, Gln493, Ser494
2,94 Leu455, Lys458, Cys488, Tyr489, Phe490, Pro491, Gln493
N1-O (Leu492) 2.91
KT185 −8,16 N4-O (Gly485)
O2-N (Phe490)
2,75
2,61
Arg457, Phe483

-7,67 O2-N и N2-O (Asn487)
N3-O (Leu492)
2,94
2,61 и 2,75
Leu452, Cys488, Phe486, Tyr489, Phe4904, Gln449 9038, Gln440 −6,46 N8-O и N4-O (Leu492) 3.14 и 2,56 Tyr449, Leu452, Leu455, Cys488, Tyr489, Phe490, Pro491, Ser494
N2-OE1 (Gln493) Взаимодействие между молекулами 2,76 2,76 -RBD остатки и лиганды

Двумерный график молекулярной сети взаимодействия лигандов с S-RBD был подготовлен с использованием LigPlot, и стыкованные позы для каждой из этих молекул представлены в. Результаты, полученные после стыковочных расчетов, предполагают, что остатками S-RBD SARS-CoV-2, взаимодействующими с лигандами, являются Leu455, Phe486, Asn487, Gln493 и Ser494.Сообщалось, что остатки Leu455, Phe486 и Gln493 S-RBD взаимодействуют с горячей точкой 31, тогда как остатки Asn487 и Ser494, как описано, взаимодействуют с горячей точкой 353 SARS-CoV-2 (1, 36). Из 1280 молекул лекарственного средства KT203 и BMS195614 показали самые высокие энергии связывания -8,73 и -8,25 ккал / моль, соответственно, и взаимодействуют с остатками S-RBD через одну и три Н-связи соответственно (). В стыкованных конформациях KT203 и BMS195614 демонстрируют максимальное количество гидрофобных взаимодействий с остатками, ответственными за распознавание как горячей точки 31, так и горячей точки 353 (,).Интересно, что KT203 связывается с Leu455, Phe486, Tyr489, Gln493 и Ser494 посредством гидрофобных взаимодействий, все из которых, как известно, являются частью вирусного мотива связывания рецептора ACE2. Кроме того, для KT203 получены другие гидрофобные взаимодействия: Tyr449, Asn450, Tyr451, Leu452, Lys458, Pro491 и Leu492. BMS195614 взаимодействует с Asn487 и Ser494 через Н-связь и с Leu455, Lys458, Cys488, Tyr489, Phe490, Pro491 и Gln493 посредством гидрофобных взаимодействий. KT185 взаимодействует с Arg457, Phe486, Asn487, Tyr489, Leu492 и Gln493 посредством гидрофобных взаимодействий (,).Остатки Gly485 и Phe490 связываются с KT185 посредством Н-связей. RS504393 и GSK1838705A также взаимодействуют с остатками, ответственными за распознавание обеих горячих точек (,). Было обнаружено, что RS504393 является общим лигандом для рецептора ACE2 и S-RBD и демонстрирует полярное взаимодействие с Asn487 и Leu492 (,) наряду с небольшими гидрофобными взаимодействиями с Leu452, Cys488, Phe486, Tyr489, Phe490, Gln493 и Ser494. GSK1838705A обнаруживает гидрофобные взаимодействия с остатками Tyr449, Leu452, Leu455, Cys488, Tyr489, Phe490, Pro491 и Ser494, тогда как полярное связывание наблюдается для Leu492 и Gln493.Наблюдается, что дополнительные Н-связи образуются в пристыкованных комплексах, то есть Gly485, Phe490 и Leu492, что, по-видимому, способствует стабильности пристыкованных комплексов соединений. Cys488, Tyr489, Pro491 и Leu492 были дополнительными важными и общими гидрофобными взаимодействиями, наблюдаемыми для большинства лигандов, отличными от взаимодействующих остатков с ACE2 (). Для контроля стабильности белка и лигандов было проведено МД-моделирование. Кривая RMSD хорошо сходилась через 25 нс для GSK1838705A и через 20 нс для BMS195614, KT185, KT203 и RS504393, и после этого оставалась стабильной до 50 нс для всех лигандов.Колебания значений RMSD находились в диапазоне от 1,6 до 1,7 нм для GSK1838705A, BMS195614 и RS504393 и от 2,0 до 2,1 нм для KT185. В целом, результаты RMSD показывают, что связывание каждого соединения с S-RBD S-белка стабильно (Рисунки S3A – E).

Двумерное представление H-связей и гидрофобных взаимодействий выбранных молекул соединений с S-RBD S-белка с использованием LigPlot. (A) KT203 (B) BMS195614 (BMS) (C) KT185 (D) RS5049393 (E) GSK1838705A (GSK). Лиганды окрашены и представлены фиолетовым цветом, водородные связи показаны зелеными пунктирными линиями, красные звездочки представляют гидрофобные взаимодействия, а связи белков показаны коричневым цветом.

Обсуждение

Понимание механизма распознавания вирусных рецепторов, ответственного за инфекцию COVID-19, патогенез и диапазон хозяев дает направление для разработки противовирусной терапии для борьбы и лечения этой глобальной пандемии 2020 года. Не существует лекарств или противовирусных препаратов против SARS-CoV. -2, а разработка новых молекул требует времени. Более того, ВОЗ уже объявила инфекцию COVID-19 глобальной пандемической проблемой, поэтому перепрофилирование лекарств, доступных для других болезней, было бы полезным, поскольку они могут быть непосредственно протестированы как лекарства против SARS-CoV-2 и могут быть обработаны для испытаний COVID-19. .

Жизненный цикл вируса включает проникновение в клетку-хозяин после прикрепления к рецептору клетки-хозяина, высвобождение генетического материала внутри клетки, синтез структурных и неструктурных белков и геномной РНК, сборку зрелых вирусных частиц с последующим отпочковыванием для выхода из хозяина ячейка (38). Таким образом, РНК-вирусы, такие как вирус чикунгунья, вирус денге, вирус Эбола, SARS, MERS, вирус Sindbis и т. Д., Могут быть нацелены на каждый из этих этапов их жизненного цикла для борьбы с вызываемыми ими инфекциями (39).Сообщалось о противовирусных препаратах, блокирующих проникновение вируса или действующих на стадиях репликации, против денге, вируса чикунгунья и других подобных РНК-вирусов (40, 41). Исследования показывают, что нацеливание на стадию синтеза капсида также может предотвратить стадию почкования вируса (42, 43). Противовирусные препараты против SARS-CoV-2 также можно идентифицировать, воздействуя на вирус на этих этапах жизненного цикла.

Вирусный S-белок, присутствующий на оболочке SARS-CoV-2, отвечает за опосредование взаимодействия с рецептором ACE2, присутствующим в клетках-хозяевах, через его блок RBD.Поскольку это взаимодействие необходимо для проникновения SARS-CoV-2 в клетку-хозяина и инфицирования, препараты, нацеленные на межбелковые взаимодействия интерфейса S-RBD-ACE2, могут потенциально ингибировать проникновение вируса в клетку-хозяина и, таким образом, обеспечивать быстрое решение для борьбы с SARS- CoV-2 инфекции (44). Перепрофилирование лекарств на основе структуры с использованием высокопроизводительных инструментов виртуального скрининга использовалось для выявления одобренных FDA лекарств или соединений, которые могут блокировать взаимодействия рецептора SARS-CoV-2-ACE2. Результаты этого исследования моделирования S-RBD SARS-CoV-2 в сочетании с быстрым скринингом одобренных FDA библиотечных молекул LOPAC против S-RBD и рецептора ACE2 выявили потенциальные соединения, которые могут ингибировать вирусную инфекцию.

В соответствии с результатами, полученными после скрининга библиотеки лекарств, были проведены исследования молекулярного докинга, чтобы получить представление о способе связывания и важнейших молекулярных взаимодействиях выбранных лигандов с белком ACE2 клетки-хозяина и белком S-RBD SARS-CoV. -2. Что касается ингибиторов ACE2, гидрохлорид GR и GNF-5 предпочтительно взаимодействуют с остатками горячей точки 353, а остальные три, RS504393, TNP и ацетат эптифибатида, хорошо взаимодействуют с остатками, соседними с горячей точкой 31, посредством полярных, а также гидрофобных связей.Подход рационального дизайна лекарственного средства на основе структуры может быть использован для создания молекулы лекарственного средства, объединяющей эти два лиганда, которые будут обладать способностью связывать как горячую точку 31, так и горячую точку 353. Предполагается, что KT203 и BMS195614 будут потенциальными ингибиторами против S-RBD SARS-CoV- 2 в погоне за их высокими энергиями связывания и благодаря их способности взаимодействовать и блокировать ключевые остатки RBD, ответственные за распознавание горячей точки 31 и горячей точки 353 SARS-CoV-2 (,). KT185, RS504393 и GSK1838705A были другими полученными лигандами, и было обнаружено, что KT185 проявляет более высокое сродство к остатку S-RBD, взаимодействующему с горячей точкой 31, проявляя взаимодействия с Phe486 и Gln493 ().Интересно, что RS504393 был скринингован, чтобы быть общим как для S-RBD, так и для интерфейсных остатков ACE2, с более высоким сродством к мотиву связывания вируса ACE2.

Виртуальный скрининг библиотек соединений позволил получить некоторые многообещающие препараты, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), которые, как предполагается, могут ингибировать РНК-вирусы, воздействуя на этапы проникновения или репликации их жизненного цикла, или обеспечивая противовоспалительное действие. GNF-5, идентифицированный в нашем исследовании, уже является лекарством, которое, как сообщается, блокирует индуцированное слияние S-белка коронавируса до гемифузии путем ингибирования киназы Abl (45).Этот препарат также подавляет проникновение вируса денге, воздействуя на киназу Abl (46). Точно так же TNP, идентифицированный против ACE2, является селективным ингибитором инозитол-гексакисфосфаткиназы (IP6K) и передачи сигналов Akt, который, как сообщается, отвечает за ингибирование инфекции MERS-CoV (47, 48). Гидрохлорид GR является антагонистом рецептора серотонина 5-HT1B / 1D, а также играет роль в подавлении проникновения вируса Эбола в клетку-хозяина (49). Ацетат эптифибатида защищает легкие от воспалений, вызванных вирусом гриппа, и был зарегистрирован как противовирусный препарат, подавляющий протеазную активность капсидного белка вируса чикунгунья (50, 51).Известно, что KT185 и KT203, ингибиторы белка S-RBD SARS-CoV-2, оказывают противовоспалительное действие в легких (52, 53). GSK1838705A, как известно, уменьшает воспаления, вызванные инфекциями, вызванными вирусом гриппа, тогда как BMS195614, другой ингибитор S-RBD, как предполагается, подавляет вирусную инфекцию гепатита B (54–56). Соединение RS504393, идентифицированное как против ACE2, так и против S-RBD, нацелено на рецептор хемокинов, механизм, с помощью которого SARS-CoV препятствует иммунным ответам хозяина (57). Подробная роль проверенных соединений вместе с целевыми сайтами суммирована в.Следовательно, эти молекулы также, вероятно, будут эффективны против вируса, не только нацеливаясь на стадию проникновения вируса, но и могут действовать как противовоспалительные препараты против повреждений клеток и тканей, вызванных инфекцией SARS-CoV-2 (50, 53).

Таблица 3

Обобщенная таблица лекарств, идентифицированных против интерфейса рецептора SARS-CoV-2 – ACE2, с указанием их функций и роли в отношении РНК-вирусов.

S. No Идентифицированные соединения Мишень в SARS-CoV-2 Сообщаемая функция соединения Ингибирующая роль в отношении РНК-вирусов
1 RS50439 2 рецептор ACE2 и спайковый белок Лечение повреждения легких и утолщения бронхиальной стенки (58) • Нацелен на хемокиновый рецептор CCR2, ответственный за интенсивную активацию хемокинов, и представляет собой механизм, с помощью которого SARS-CoV препятствует иммунной системе хозяина. ответ (57).
2 KT185 Спайковый белок SARS-CoV-2 Противовоспалительное (52) • Ингибитор рецептора ABHD6 (53).
• Ингибитор рецептора ABHD6 приводит к снижению активации макрофагов и, как предполагается, оказывает противовоспалительное действие на мозг, печень и легкие (52).
3 KT203
4 GSK1838705A SARS-CoV-2 спайк-протеин Рецепт инсулина 1 904 • Раковый препарат (54).
• Регулирует острое воспалительное повреждение легких, опосредованное инфекцией вируса гриппа (56).
5 BMS195614 Спайковый белок SARS-CoV-2 Противораковое лекарство (59) • Ингибитор рецептора ретиноевой кислоты.
• Подавляет инфицирование вирусом гепатита B за счет снижения проницаемости гепатоцитов за счет модуляции экспрессии котранспортного полипептида таурохолата натрия (NTCP) (55).
6 TNP SARS-CoV-2 рецептор ACE2 Ингибитор тирозинкиназы • Ингибитор сигнального пути IP6K и Akt.
• Отвечает за подавление инфекции БВРС-КоВ путем нацеливания на передачу сигналов Akt (47, 48).
7 GNF-5 Рецептор SARS-CoV-2 ACE2 Ингибитор киназы • Ингибирует этап проникновения вируса денге и пост-входа путем нацеливания на ингибитор киназы Abl (46).
• Блокирует индуцированное слияние S-белка коронавируса до гемифузии за счет ингибирующего действия киназы Abl (45).
8 {«type»: «entrez-нуклеотид», «attrs»: {«text»: «GR127935», «term_id»: «238377770», «term_text»: «GR127935»}} GR127935 гидрохлорид гидрат SARS-CoV-2 рецептор ACE2 Контролирует сужение сосудов • Антагонист серотонинового рецептора 5-HT1B / 1D.
• Антагонисты серотонина являются мощными ингибиторами проникновения вируса Эбола и Марбург (49).
9 Эптифибатида ацетат Рецептор SARS-CoV-2 ACE2 Повреждение и воспаление легких • Ингибитор рецептора гликопротеина IIb / IIIa, ответственного за агрегацию тромбоцитов (51).
• Защищает легкие от тяжелых повреждений и воспалений, вызванных вирусом гриппа (50)
• Ингибитор капсидной протеазы вируса чикунгунья, тем самым предотвращая синтез капсида во время цикла репликации вируса (51).

Заявление о доступности данных

Наборы данных, представленные в этом исследовании, можно найти в онлайн-репозиториях. Названия репозитория / репозиториев и номера доступа можно найти в статье / Дополнительных материалах.

Вклад авторов

YM участвовал в концептуализации, черновике рукописи и рецензировании. СТ участвует в концептуализации, дизайне, анализе данных и составлении рукописей. SC выполнил все вычислительные исследования, проанализировал данные и подготовил рукопись.Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

SC благодарит Совет научных и промышленных исследований правительства Индии за финансовую поддержку. ST благодарит Совет по научным и инженерным исследованиям Департамента науки и технологий правительства Индии (Proj.№ реф. IPA / 2020/000054) за поддержку этого исследования. YM благодарит отдел образования, ICAR, Нью-Дели за национальную стипендию. Мы также благодарим Центр макромолекулярной кристаллографии (MCU) в Индийском технологическом институте Рурки (IIT Roorkee) за компьютерное оборудование. Авторы благодарят Викрама Далала за его помощь в критическом прочтении рукописи, которая помогла нам улучшить качество рукописи. Более ранняя версия этой статьи (ChemRxiv doi: https://doi.org/10.26434/chemrxiv.12005988.v2) был размещен на предпечатном сервере ChemRxiv.org (60).

Ссылки

1. Ван И, Шан Дж., Грэм Р., Барик Р.С., Ли Ф. Распознавание рецепторов новым коронавирусом из Ухани: анализ, основанный на десятилетних структурных исследованиях SARS. J Virol. (2020) 94: e00127-20. 10.1128 / JVI.00127-20 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Малик Ю.С., Сиркар С., Бхат С., Шарун К., Дхама К., Дадар М. и др. . Возникающий новый коронавирус (2019-nCoV) — текущий сценарий, эволюционная перспектива, основанная на анализе генома и последних разработках.Vet Q. (2020) 40: 68–76. 10.1080 / 01652176.2020.1727993 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Хуанг Ц., Ван И, Ли Х, Рен Л, Чжао Дж, Ху И и др. . Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 г., в Ухане, Китай. Ланцет (Лондон, Англия). (2020) 395: 497–506. 10.1016 / S0140-6736 (20) 30183-5 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Лю З., Сяо Х, Вэй Х, Ли Дж, Ян Дж, Тан Х и др. . Состав и дивергенция белков спайков коронавируса и рецепторов ACE2 хозяина предсказывают потенциальных промежуточных хозяев SARS-CoV-2.J Med Virol. (2020) jmv.25726. 10.1002 / jmv.25726 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Хуанг Кью, Херрманн А.
Быстрая оценка способности человека связываться с рецепторами нового коронавируса 2019 г. (2019-nCoV). bioRxiv [Препринт]. (2020). 10.1101 / 2020.02.01.930537 [CrossRef] [Google Scholar] 9. Gaunt ER, Hardie A, Claas ECJ, Simmonds P, Templeton KE. Эпидемиология и клинические проявления четырех коронавирусов человека 229E, HKU1, NL63 и OC43, обнаруженных в течение 3 лет с использованием нового метода мультиплексной ПЦР в реальном времени.J Clin Microbiol. (2010) 48: 2940–7. 10.1128 / JCM.00636-10 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Уайлдер-Смит А., Фридман Д. О.. Изоляция, карантин, социальное дистанцирование и сдерживание сообщества: ключевая роль старых мер общественного здравоохранения в вспышке нового коронавируса (2019-nCoV). J Travel Med. (2020) 27: тааа020. 10.1093 / jtm / taaa020 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Wu Z, McGoogan JM. Характеристики и важные уроки вспышки коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19) в Китае: краткое изложение отчета Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний о 72314 случаях.ДЖАМА. (2020) 323: 1239–42. 10.1001 / jama.2020.2648 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Эльшабрави Х.А., Кафлин М.М., Бейкер С.К., Прабхакар Б.С. Человеческие моноклональные антитела против высококонсервативных доменов HR1 и HR2 шипового белка SARS-CoV в более широком смысле нейтрализуют. PLoS ONE. (2012) 7: e50366. 10.1371 / journal.pone.0050366 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Дхама К., Шарун К., Тивари Р., Дадар М., Малик Ю.С., Сингх К.П. и др. . COVID-19, новая коронавирусная инфекция: достижения и перспективы в разработке и разработке вакцин, иммунотерапевтических и терапевтических средств.Hum Vaccin Immunother. (2020) 16: 1–7. 10.1080 / 21645515.2020.1735227 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Mü MA, Drosten C, Pö S и др. . Вход в клетки SARS-CoV-2 зависит от ACE2 и TMPRSS2 и блокируется клинически доказанным ингибитором протеазы. Клетка. (2020) 181: 1–10. 10.1016 / j.cell.2020.02.052 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Wong SK, Li W, Moore MJ, Choe H, Farzan M. 193-аминокислотный фрагмент белка SARS Coronavirus S эффективно связывает ангиотензинпревращающий фермент 2.J Biol Chem. (2004) 279: 3197–201. 10.1074 / jbc.C300520200 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Bonavia A, Zelus BD, Wentworth DE, Talbot PJ, Holmes KV. Идентификация рецептор-связывающего домена гликопротеина шипа коронавируса человека HCoV-229E. J Virol. (2003) 77: 2530–8. 10.1128 / JVI.77.4.2530-2538.2003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Чан Дж.Ф.-В, Кок К-Х, Чжу З., Чу Х., То КК-В, Юань С. и др. . Геномная характеристика нового патогенного для человека коронавируса 2019 года, выделенного от пациента с атипичной пневмонией после посещения Ухани.Emerg Microbes Infect. (2020) 9: 221–36. 10.1080 / 22221751.2020.1719902 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Wu K, Li W, Peng G, Li F. Кристаллическая структура домена связывания рецептора респираторного коронавируса NL63 в комплексе с его рецептором человека. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106: 19970–4. 10.1073 / pnas.0

82698166288 [0] на org.jetbrains.kotlin.psi2ir.Psi2IrTranslator.generateModuleFragment (Psi2IrTranslator.kt: 96) на org.jetbrains.kotlin.backend.jvm.JvmBackendFacade.doGenerateFiles (JvmBackendFacade.kt: 87) в org.jetbrains.kotlin.backend.jvm.JvmIrCodegenFactory.generateModule (JvmIrCodegenFactory.kt: 40) на org.jetbrains.kotlin.codegen.KotlinCodegenFacade.compileCorrectFiles (KotlinCodegenFacade.java:35) на org.jetbrains.kotlin.cli.jvm.compiler.KotlinToJVMBytecodeCompiler.generate (KotlinToJVMBytecodeCompiler.kt: 616) на org.jetbrains.kotlin.cli.jvm.compiler.KotlinToJVMBytecodeCompiler.compileModules $ cli (KotlinToJVMBytecodeCompiler.kt: 203) в орг.jetbrains.kotlin.cli.jvm.K2JVMCompiler.doExecute (K2JVMCompiler.kt: 164) на org.jetbrains.kotlin.cli.jvm.K2JVMCompiler.doExecute (K2JVMCompiler.kt: 51) в org.jetbrains.kotlin.cli.common.CLICompiler.execImpl (CLICompiler.kt: 86) в org.jetbrains.kotlin.cli.common.CLICompiler.execImpl (CLICompiler.kt: 44) на org.jetbrains.kotlin.cli.common.CLITool.exec (CLITool.kt: 98) в org.jetbrains.kotlin.incremental.IncrementalJvmCompilerRunner.runCompiler (IncrementalJvmCompilerRunner.kt: 346) в орг.jetbrains.kotlin.incremental.IncrementalJvmCompilerRunner.runCompiler (IncrementalJvmCompilerRunner.kt: 102) на org.jetbrains.kotlin.incremental.IncrementalCompilerRunner.compileIncrementally (IncrementalCompilerRunner.kt: 240) в org.jetbrains.kotlin.incremental.IncrementalCompilerRunner.access $ compileIncrementally (IncrementalCompilerRunner.kt: 39) в org.jetbrains.kotlin.incremental.IncrementalCompilerRunner $ compile $ 2.invoke (IncrementalCompilerRunner.kt: 81) на org.jetbrains.kotlin.incremental.IncrementalCompilerRunner.compile (IncrementalCompilerRunner.kt: 93) в org.jetbrains.kotlin.daemon.CompileServiceImplBase.execIncrementalCompiler (CompileServiceImpl.kt: 601) в org.jetbrains.kotlin.daemon.CompileServiceImplBase.access $ execIncrementalCompiler (CompileServiceImpl.kt: 93) в org.jetbrains.kotlin.daemon.CompileServiceImpl.compile (CompileServiceImpl.kt: 1633) в java.base / jdk.internal.reflect.NativeMethodAccessorImpl.invoke0 (собственный метод) в java.base / jdk.internal.reflect.NativeMethodAccessorImpl.invoke (NativeMethodAccessorImpl.java:62) в java.base / jdk.internal.reflect.DelegatingMethodAccessorImpl.invoke (DelegatingMethodAccessorImpl.java:43) в java.base / java.lang.reflect.Method.invoke (Method.java:566) в java.rmi / sun.rmi.server.UnicastServerRef.dispatch (UnicastServerRef.java:359) в java.rmi / sun.rmi.transport.Transport $ 1.run (Transport.java:200) в java.rmi / sun.rmi.transport.Transport $ 1.run (Transport.java:197) в java.base / java.security.AccessController.doPrivileged (собственный метод) в java.rmi / sun.rmi.transport.Transport.serviceCall (Transport.java:196) в java.rmi / sun.rmi.transport.tcp.TCPTransport.handleMessages (TCPTransport.java:562) в java.rmi / sun.rmi.transport.tcp.TCPTransport $ ConnectionHandler.run0 (TCPTransport.java:796) в java.rmi / sun.rmi.transport.tcp.TCPTransport $ ConnectionHandler.lambda $ run $ 0 (TCPTransport.java:677) в java.base / java.security.AccessController.doPrivileged (собственный метод) на java.rmi / sun.rmi.transport.tcp.TCPTransport $ ConnectionHandler.run (TCPTransport.java:676) в java.base / java.util.concurrent.ThreadPoolExecutor.runWorker (ThreadPoolExecutor.java:1128) в java.base / java.util.concurrent.ThreadPoolExecutor $ Worker.run (ThreadPoolExecutor.java:628) в java.base / java.lang.Thread.run (Thread.java:834)

В первом маршруте упоминается activity_main , которая не выполняется с использованием compose. Это относится к расширениям Android Kotlin, которые используются для замены findViewById (состояние , — это идентификатор TextView)

  Свободный публичный символ для публичного kotlinx.android.synthetic.main.activity_main / state.  | -5663767092261428579 [0]
  

Вот несколько конфигураций:

  • создать: 1.0.0-alpha02 & 1.0.0-alpha04
  • котлин: 1.4.0 и 1.4.10
  • плагин android-gradle: 4.2.0-alpha09 и 4.2.0-alpha13
  • kotlin-stdlib: либо jdk8, либо jdk7

Заранее спасибо

Шаблон

: Модуляторы каннабиноидных рецепторов — wikidoc

Рецептор
(лиганды)

CB 1

91

  • Агонисты: 2-AG
  • 2-AGE (эфир ноладина)
  • 3,3′-дииндолилметан
  • 4-O-метилхонокиол
  • α-амирин
  • β-амирин
  • A-796,260
  • A-834 735
  • A-836 339
  • AM-1172
  • AM-1221
  • AM-1235
  • AM-1241
  • AM-2232
  • Анандамид
  • AZ-11713908
  • каннабинол
  • Кариофиллен
  • CB-13
  • CBS-0550
  • CP-55,940
  • GW-405 833 (L-768 242)
  • GW-842,166X
  • HU-308
  • JTE 7-31
  • JWH-007
  • JWH-015
  • JWH-018
  • JWH-73
  • JWH-133
  • Л-759 633
  • Л-759,656
  • Ленабазум (анабазум)
  • Магнолол
  • МДА-19
  • Набитан
  • НАДА
  • Олоринаб (АПД-371)
  • PF-03550096
  • С-444 823
  • SER-601
  • Сериноламид А
  • UR-144
  • Тедалинаб
  • THC (дронабинол)
  • THCV
  • Тетрагидромагнолол
  • Virodhamine
CB 1
NAGly
( GPR18 )
GPR55
+ GPR119
Несортиров
Транспортер
(модуляторы)
Фермент
(модуляторы)
Прочие
  • Прочие: 2-PG (непосредственно усиливает активность 2-AG на рецепторе CB 1 )
  • ARN-272 (FAAH-подобный ингибитор переносчика анандамида)

Начальная видимость: в настоящее время по умолчанию автосворачивание

Чтобы установить начальную видимость этого шаблона, можно использовать параметр | state = :

  • | state = collapsed : {{Модуляторы каннабиноидных рецепторов | state = collapsed}} , чтобы показать свернутый шаблон, т.